急性心肌梗死介入治疗导致造影剂肾病的防范

  急性心肌梗死(Acute myocardial infarction,AMI)是冠心病的严重临床类型,是在冠状动脉病变的基础上发生血供减少或中断,以致相应心肌发生持久而严重的心肌缺血缺氧,引起部分心肌缺血性坏死。急诊冠脉介入治疗(PCI)是解除缺血的首选治疗方式,但是随着介入手术的逐年增加,碘造影剂引起的肾损伤导致急性造影剂肾病(Contrast- induced nephropathy,CIN)逐渐凸显,尤其对于有基础肾脏病或者糖尿病等慢性疾病的患者。
  CIN是指血管内注射对比剂后数天内发生的急性肾功能下降。随着血管造影和介入治疗在临床实践中的普遍开展,CIN的发病率逐年增加,已成为当前医院内获得性急性肾功能衰竭的第三大原因[1]。接受急诊冠状动脉PCI的AMI患者是发生CIN的高风险人群,由于AMI患者经常存在血流动力学不稳定,同时急性心肌梗死急诊手术之前不能及时了解肾功能情况,更不能术前行CIN的风险评估,同时合并冠脉病变复杂的情况下,造影剂用量过大,以及缺乏足够的时间进行充分的水化治疗,CIN发生率明显增高,CIN发生率在普通人群中为0.6%~2.3%,而在AMI患者中发生率可高达19%,发生肾损伤后需要透析治疗的比例增加,并可能延长住院时间,增加治疗费用,且与死亡等远期预后相关。但是对于CIN的预防、治疗及远期预后尚无一致的观点及规定,笔者在此就多年临床上关于AMI患者急诊介入治疗使用造影剂方面的经验总结寥表拙见。
一、CIN定义及诊断标准
  CIN是由碘造影剂引起的急性肾功能减退,目前用于诊断的血清肌酐标准并不统一,常用的有血清肌酐造影后48~72h内较造影前升高≥25%,以及绝对值升高≥0.5 mg/d1(44.2
mol/l)。现在关于CIN定义缺乏准确可靠地诊断标准有关。而制定统一的诊断标准,便于比较评价各项临床研究,也有利于指导临床工作。研究发现血清肌酐多在使用造影剂后24h内开始升高,2~5d内达到高峰[2]。但是随访血清肌酐难以及时诊断造影剂肾损伤,且受诸多因素的影响,用于评估肾功能时存在不可忽视的缺陷。近年出现了早期肾损伤的标志物,比如:血清胱蛋白酶抑制剂C(Cystatin C,Cys C)、肾损伤分子(KIM-1)等被认为是反映肾功能损伤的更加可靠的指标。
二、常用造影剂(Contrast Media,CM)种类
  常用的CM基本结构单元是含碘苯环,即3-乙酰-2,4,6-三苯甲酸。根据结构特征可分为离子型与非离子型两类:离子型水溶性差,而非离子型分子不含离子基团,因而具有亲水性,可溶于溶液中。根据渗透压可分为高渗、等渗和低渗,其中等渗CM的渗透压与血浆相等,而低渗和高渗CM则分别为血浆渗透压的2~3倍和≥5倍。
  高渗造影剂的代表药物为泛影葡胺,其渗透压为血浆渗透压(280mmol/L)的5~7倍,高渗性是造成其毒副反应的重要因素。目前在心血管造影中已很少应用。碘海醇( 欧乃派克) 为非离子型单体有机碘造影剂,渗透压844 mOsm/kg,是血浆渗透压的2倍,属于低渗造影剂,这里所谓的低渗是相对于高渗而言, 低渗造影剂比高渗造影剂毒副作用明显减少, 亲水性明显增加。等渗造影剂的代表药物为非离子型二聚体有机碘造影剂碘克沙醇(威视派克),其临床浓度与血浆等渗,安全性更高,发生CIN的几率低。目前CIN中国专家共识中建议对高危人群使用等渗造影剂。
三、CIN发病机制
  目前对CIN发病机制尚未完全清楚,可能与多种因素有关,其中造影剂黏度在肾脏的损伤中占主导地位,主要是血管灌注和肾小球滤过方面。在血管灌注方面, 造影剂进入肾小血管,使血液变得黏稠,血液流动速度减慢,氧供明显减少,造成局部组织缺氧;而肾小球滤过方面,造影剂经肾小球滤过进入肾小管,肾小管内的水分99%被重新吸收,肾小管里的造影剂变得特别黏稠,最后形成栓子堵住肾小管,造成肾小管进一步的损伤,尤其在容量不足的情况下更易发生[3];其次是造影剂对肾小管上皮细胞的直接毒性作用,造影剂能导致近曲肾小管上皮细胞空泡形成、间质水肿、肾小管变性和溶酶体释放增加,从而破坏肾小管上皮细胞的完整性,干扰细胞代谢。造影后高渗的环境与肾脏缺血,肾皮质脂质过氧化增强,氧自由基的细胞毒作用等因素直接引起肾小管损伤,导致肾脏缺血和免疫介导的组织损伤。同时,造影剂可使肾小管上皮细胞Ca2+内流增加,胞浆内Ca2+浓度增高,使细胞骨架破坏,从而导致细胞死亡;最后还有氧化应激损伤,动物实验和临床试验显示,造影后肾脏组织或外周血氧化应激损伤指标,如丙二醛(MDA)、异前列烷等脂质过氧化产物,蛋白质硝基化损伤产物3-硝基酪氨酸(3-NT)水平升高。另一方面机体启动抗氧化机制,一氧化氮、超氧化物歧化酶(SOD)、血红素氧合酶的水平也相应地增加,这些物质发生氧化应激反应,而且该变化在慢性肾脏疾病和糖尿病患者中较活跃。
四、CIN发生的危险因素
  CIN发生的危险因素很多,研究比较充分的主要有以下几个方面:①基础肾功能不全:基础肾功能不全是CIN发生的独立危险因素,并认为患者估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)<60 ml/(min·1.73m)时,需要予以重视并采取一定的预防措施;②糖尿病(diabetes mellitus,DM)与术前高血糖水平:多数临床研究显示DM是CIN的独立危险因素,即使在肾功能正常的患者中,胰岛素依赖型DM、DM的病程、合并DM并发症的患者,术后发生CIN的风险增加。高血糖与氧化应激负荷增加、自由基清除能力下降以及内皮功能失调相关;③合并其他心血管疾病:心血管疾病的严重程度与患者术后CIN的发病风险相关;在接受心血管介入手术的研究人群中,合并充血性心力衰竭(congestive heart failure,CHF)的患者术后CIN的发病风险增加。左心室收缩功能失调,左室射血分数降低(LVEF<40%)也被认为是CIN的危险;④围手术期血流动力学不稳定:围手术期低血压、急性心肌梗死以及主动脉内球囊反搏术(intra-aortic balloon pump,IABP)的应用等血流动力学指标不稳定与接受经皮冠脉造影患者术后CIN的发病风险相关。临床研究提示贫血以及手术操作相关的红细胞压积下降是CIN发生的危险因素,采用患者基础eGFR进行分层分析,术后CIN发病的风险仍然随着红细胞压积下降程度而升高;⑤其他:患者接受造影剂用量越大,CIN的发病率也越高;也有研究提示CIN与造影剂量不完全是剂量依赖性,主要是存在一个阈剂量,超过阈剂量之后就有可能出发CIN的发生,而与继续使用的剂量不呈正相关;合并使用非甾体类抗炎药、氨基糖苷类抗生素等肾毒性药物患者CIN的发病风险也增加,而关于使用ACEI类药物对CIN发病影响的研究证据尚存在争议。
五、CIN的防治
  关于CIN的治疗:需强调的是重在预防,出现CIN后不仅近期住院期间风险性明显增加,而且远期的心血管事件及死亡率较无CIN的患者风险也急剧增加。因此不管从急诊手术前的风险评估还是到围手术期的管理方面,均要求严格控制每个环节,这样才能有效的预防CIN,即使出现CIN,积极有序的处理措施,也能防止肾功能的进一步恶化。现分别阐述如下:
  1、水化治疗:水化是目前被普遍接受并被临床研究证实是预防CIN的有效措施,特别是下壁、后壁及侧壁心肌梗死合并血压低、心率慢的患者,造影前补液可纠正亚临床脱水;如果患者心功能尚可,首次接触后即可开始进行补液,术中持续;造影后补液可减轻造影剂引起的渗透性利尿及对肾小管细胞的直接毒性,减少CIN的发生。近期研究多推荐0.9%静脉输注等渗盐水组较0.45%低渗盐水组能更有效降低CIN的发生,补液量一般为1ml/(kg·h);多数采用造影前以1.0~1.5ml/h滴速持续静滴12h,保持尿量75~125ml/h,并继续补液到造影后6~24h。有研究认为补充碱化液体可改善肾髓质酸性环境,有助于减少自由基的生成,减少肾小管损伤,但是也有研究认为碱性液体反而会增加CIN的发生,具体机制不详。一般认为心功能尚可,可以连续补充0.9%氯化钠注射液,按照推荐剂量,术后继续使用24小时,保证患者尿量,必要时联合使用少量利尿剂,造影后 6 h 内排尿量在150 ml/h 以上可减少CIN的发生率。也有研究提示大剂量的利尿剂促进CIN的发生,而小剂量的利尿剂联合水化治疗能最大限度减少CIN发生。口服扩容可能会带来一些益处,但没有足够的证据表明它像静脉扩容一样有效。
  2、避免肾毒性药物的使用:虽然在这方面没有彻底透彻的研究,但在造影前几天避免使用非甾体类抗炎药、钙拮抗剂、高剂量的利尿剂、氨基糖苷类及其它肾毒性药物是合理的。常规在造影前停用二甲双胍,这并不是因为二甲双胍本身具有肾毒性,而是由于如果发生急性肾损伤后继续使用二甲双胍,可导致乳酸性酸中毒全身性并发症和死亡。当急诊行造影时出现CIN,透析可将二甲双胍排出体外。一般情况下确认未发生CIN,才继续服用二甲双胍。造影患者是否继续服用RASS抑制剂仍存在争议。
  3、透析或血液滤过:造影剂可通过透析去除,但没有临床证据表明预防性透析能够减少CIN的风险,即使是在造影的同时或者造影后1h内。但是有报道在造影前6h,或者造影后12h~18h进行血液滤过能够降低死亡率,对于非常高风险的患者[eGFR 15 ~20 mL/( min·1.73 m 2 ) ] ,在术后需要血液透析。血液滤过能够保证足够的血容量,减少可能恶化CIN的毒素,保证造影后高风险患者肾功能稳定后,减少少尿、容量负荷过重及电解质紊乱等与短期死亡率相关的风险。但是也有观点认为血液滤过虽能有效清除造影剂,但同时可能激活炎症反应,增加凝结物的形成,以及释放引起急性血压下降相关的血管因子,而最终导致中毒性肾损害的发生。因此并不建议常规的预防性透析机血液滤过,但是如果患者术后出现明显的CIN结果,同时出现临床症状,建议尽快行血液滤过,这样能够降低住院期间的风险性。
  4、药物预防:目前还没有被批准的CIN预防药物,但近年有大量研究,观察药物联合水化治疗的疗效较单纯水化或单纯药物治疗好。近年来多数研究证实 N-乙酰半胱氨酸( NAC) 可以减少CIN,认为 N-乙酰半胱氨酸是一种抗氧化剂,具有抗自由基损伤、调节细胞的代谢活性、维护钙稳态、抗凋亡等作用,而且能增加一氧化氮的释放,促进收缩的微循环血管扩张,改善肾脏微循环血流。有研究表明阿托伐他汀也可以减少CIN,机制可能为:阿托伐他汀通过下调血管紧张素受体和减少内皮素的合成,从而减少肾脏血流灌注不足和局部缺血,以保护肾脏损害的发生,减少氧化应激可能降低CIN发生风险。多巴胺、钙通道阻滞剂、心房钠尿肽以及精氨酸,并没有被证明能有效预防造影剂引起的急性肾损伤。甘露醇、大剂量速尿和内皮素受体拮抗剂可能是有害的。
  5、CM种类和剂量:高渗造影剂副作用较大,临床已很少使用。二聚体等渗造影剂渗透压虽与血浆渗透压相当,但粘滞度较高,是其不容忽视的缺点;目前仍缺乏有效的循证医学证据得以明确等渗和低渗造影剂之间的优劣。有研究针对CIN危险性较低( risk score≤10) 的人群使用低渗或等渗造影剂,发现在低中危组中碘克沙醇亚组CIN的发生率与碘海醇亚组发生率未见明显差异,随访3年主要不良事件,包括心力衰竭、再梗、死亡、肾衰竭的发生率上二者均无明显差异,证明无论近期CIN的发生率还是远期患者的预后,两组之间均无明显不同。故对于低危人群选择使用低渗非离子造影剂并不增加CIN的发生风险[4]。但对于高风险的急性心肌梗死的患者,譬如高龄、DM、血流动力学不稳定、心衰、既往肾功能不全等情况下,建议使用非离子型的等渗造影剂,而且严格控制造影剂使用量。
  CIN是医源性肾损害的原因之一,可预示心肌梗死患者预后不良。此病主要以预防为主, 发生后应积极处理,必要时需血液滤过或透析治疗。对于急诊PCI术后CIN的预防,目前仍然处在探索阶段,近年来随着对CIN发病机制及预防措施研究的不断深入,人们对CIN的重视程度正不断加强。术前危险因素的评估,以及围术期的充分水化治疗,术中造影剂种类、剂量的正确的选择使用,必要时合理使用有预防CIN发生的药物等综合措施可以有效减少CIN的发生率。

[参考文献]
[1] Chong E,Chong E,Poh K,et al.Risk factors and clinical outcomes for contrast- induced nephropathy after percutaneous coronary intervention in patients with normal serum creatinine[J].Ann Acad Med Singapore,2010,39(5):374-380.
[2] Briguori C,Vi sconti G,Rivera NV,et a1.Cystatin C and Contrast-Induced Acute Kidney Injury[J].Circulation,2010.12l:2117—2122.
[3] Pontus B.Persson,Erdmann Seeliger, Thomas Wronski,et al.Renal medullary hemodynamics in response to contrast media[J].FASEB,2008,22:761.31.
[4] 王姝,李悦,宋丽云等. 低渗造影剂在急诊PCI术中应用的安全性分析[J].中华全科医学,2011,11(9):1687-1680.

    2016/3/4 9:34:33     访问数:849
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