心房颤动(AF)是最常见的成人心律失常,其发病率随着年龄的增长而显著增加。欧美国家40岁以上的人群中超过四分之一最终将被诊断为房颤,80岁以上人群中房颤患者占10-15%[1,2],而老年房颤患者常常合并冠心病,二者在发展和转归上互为恶化,导致住院率、致残率、死亡率加倍[3],因此对于合并冠心病的老年房颤患者如何合理选择抗心律失常方案将直接影响预后。
一、冠心病老年房颤患者病理生理特点
在房颤患者中,65岁以上约占一半以上,冠心病患者占三分之一以上[3]。流行病学调查显示全国有房颤患者约800万例[4],据此类推,老年房颤约400万例,合并冠心病患者至少150万例。
老年房颤患者常合并多种器质性心脏病,高血压病、冠心病、心力衰竭、瓣膜性心脏病等均是常见伴发疾病或病因。其临床症状多样,部分患者可症状轻微甚至没有症状,但合并冠心病老年患者由于心率加快、不规则,加重心肌的氧耗,影响冠脉血供,常表现反复心绞痛、低血压甚至诱发心功能恶化。近期研究发现,房颤往往是冠脉病变严重程度的预测因子,此外房颤也与心肌梗死的发生有关[5]。美国的一项前瞻性研究(REGARDS队列研究)纳入23928名基线无冠心病病史的对象,在4.5年的中位随访时间里,发生了648例心肌梗死。校正社会人口学因素后,房颤患者心肌梗死的风险是无房颤者的2倍左右。进一步校正血脂、吸烟、血压、药物、体重指数、糖尿病、中风和血管病史、肾功能等因素后,房颤仍是心肌梗死的独立预测因素(HR 1.70,95% CI 1.26-2.30)。[6]
脑梗塞是老年房颤主要并发症,也是房颤致死致残的主要原因,据统计老年房颤所并发的缺血性脑卒中是非房颤患者的5倍,其30天病死率高达24%,存活者多遗留明显残疾,合并冠心病者卒中风险更高[3].最近公布的RECENT研究发现在稳定型冠心病门诊患者的房颤调查中根据CHA2DS2-VASc评分94%房颤患者≥2分,几乎所有的老年冠心病伴房颤患者都属于卒中高危患者,需要抗血栓管理。[7]
然而冠心病老年房颤患者常合并不同程度肾功能减退,各种抗凝药物及抗心律失常药物体内清除减慢,加之患者需同时服用各种抗血小板药物及调脂药物等可能影响药物之间的相互作用,因此此类人群患者具有较高的出血倾向,药物的致心律失常特性尤为敏感,容易诱发各种恶性心律失常或心动过缓。
二、冠心病老年房颤抗心律失常药物治疗及结果
近20年来关于房颤治疗的一系列临床试验的结果表明,节律控制和室率控制两种治疗策略对房颤患者死亡率、生活质量、心衰进展和脑卒中的影响并无差别。这些临床试验均选择抗心律失常药物来实现节律控制的目的。由于现有抗心律失常药物的不良反应抵销了维持窦性心律给患者带来的益处,因此节律控制策略并不优于室率控制。有关两者孰优孰劣焦点并非是窦性心律和房颤两种心律孰优孰劣,而关键在于能否找到一种安全有效的,使患者长期维持窦性心律的方法。而老年房颤患者,其病理生理特点决定长期用药安全性更需置于首位。临床实践中冠心病老年房颤者由于持续性房颤的患病率较高以及维持窦律困难,多数情况下选择控制心室率策略,对于房颤症状较重,期望长期维持窦律患者,如果房颤持续时间短、而年龄相对年轻且不伴有严重的冠心病或其他器质性心脏病,节律控制仍应是可选的治疗策略。而对房颤症状较轻,房颤持续时间长,或合并严重器质性心脏病的高龄患者,室率控制是一种合理的可供选择的治疗策略。
心率控制
心室率控制目标受到临床症状、年龄、性别、心功能状态、基础疾病等多种因素影响。过去一般认为,对大多数房颤患者,静息时心室率应控制在60—80次/min,中度活动时,心室率应控制在90-115次/min。近年来RaceⅡ试验发现,永久性房颤者宽松控制心室率(休息时<110次/分)与严格控制心室率(<80次/分)相比其临床结果(采用包括心血管死亡、心力衰竭住院、脑卒中、栓塞,出血及危及生命的心律失常这一复合终点)并无差异,因此对心功能稳定(左心室射血分数>0.4),无明显与房颤相关的症状者也可采用宽松控制心室率的策略。[8]
常用的心率控制药物包括β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙离子拮抗剂(NDHP-CCB)、洋地黄及胺碘酮等。有时需要联合用药才能将心室率控制在目标范围内。
1、β受体阻滞剂:目前国内外最新的房颤管理指南一致推荐β受体阻滞剂(美托洛尔、艾司洛尔)对于无禁忌症的冠心病老年房颤患者是一线治疗药物[9]。但是,β受体阻滞剂对冠心病患者预后带来的好处主要表现在心肌梗死后的患者中。对于稳定性冠心病患者心血管预后是否带来益处仍需考虑。对REACH研究人群的分析显示,在现代医疗模式下,β受体阻滞剂对于只有冠心病危险因素、有稳定性冠心病但无心肌梗死病史,以及有陈旧性心肌梗死病史的3类处于稳定状态人群不能减少心血管死亡、非致命性心梗、或者非致命性中风复合事件的发生[10]。
2、二氢吡啶类钙离子拮抗剂:NDHP-CCB(维拉帕米、地尔硫卓)是合并慢性阻塞性肺疾病、哮喘的首选,也可用于合并心绞痛患者。
3、洋地黄类药物:洋地黄类药物(毛花苷丙或地高辛)适用于合并心衰或低血压患者,但近年有研究以房颤合并或未合并慢性心衰的患者为研究对象,通过分析AFFIRM试验数据显示: 地高辛与房颤患者全因死亡率的升高存在关联,该关联无关性别及是否合并慢性心衰。其中合并心衰的地高辛组房颤患者死亡率提高41%,未合并心衰的地高辛组房颤患者死亡率提高37%[11]。因此地高辛在未合并心衰的房颤患者中使用仍存在争议,尤其是高龄患者应严密监测洋地黄中毒表现、肾功能和血药浓度。
4、胺碘酮:胺碘酮可用于严重左心功能不全的心室率控制,长期用药适用于其他药物无效或存在禁忌。
5、联合用药:单药控制心室率不佳时如未合并心衰者可联合洋地黄(毛花苷丙或地高辛)与β受体阻滞剂或NDHP-CCB;对于合并失代偿心衰但无房室旁路患者可联合洋地黄(毛花苷丙或地高辛)与胺碘酮控制心室率,心功能稳定后也可选择地高辛联合β受体阻滞剂。
药物转复及维持窦律
药物复律成功率低于电转复,过去常用药物有Ⅰa、Ⅰc和Ⅲ类抗心律失常药等。Ⅰa类抗心律失常药物,既往作为转复房颤维持窦律的经典药物,由于其副作用较大,易引起恶性室性心律失常导致死亡率增加,现已很少用。目前欧美各国指南推荐的常用的房颤复律药物主要以Ⅰc和Ⅲ类抗心律失常药为主,包括心律平、氟卡尼、胺碘酮、决奈达隆(Dronedarone)、伊布利特(Ibutilide)、维那卡兰(Vernakalant),其中决奈达隆和维那卡兰尚未在中国批准上市。对于合并明显器质性心脏病或冠心病患者,IC类抗心律失常药物如心律平、氟卡尼尽管转复率高,但因其明确的致心律失常作用而限制其应用,伊布利特、维那卡兰同样禁忌用于不稳定心绞痛、急性心肌梗死和心衰患者,因而对于老年房颤合并不稳定冠心病患者,可用于转复药物仅有胺碘酮、决奈达隆,稳定型冠心病患者除上述药物,还可以谨慎应用伊布利特、维那卡兰。在维持窦律的药物方面2014ACC房颤管理指南推荐主要包括多非利特、胺碘酮、决奈达隆、索他洛尔等(见图1),多非利特亦未在中国批准上市[9]。