糖尿病足溃疡治疗中敷料的选择与应用

摘要:
   糖尿病足溃疡因其发生及发展的复杂,使得其治疗也复杂而漫长。在足溃疡创面治疗过程中,合理的选择与应用敷料十分重要。目前,市场上可购买的敷料类型多种多样,但没有哪一种敷料能满足糖尿病足溃疡的所有要求,且每一种敷料具有各自的特点。因此,临床医师在足溃疡的治疗过程中,如果要选择合适的敷料,则必须熟悉这些敷料的特点。此外,在选择敷料时,还要考虑足溃疡的特点、患者的需求以及费用等。
关键词:
  
糖尿病足溃疡,敷料,治疗
   我国20岁以上人群糖尿病的标化发病率高达9.7%,即我国目前拥有至少9240万糖尿病人[1]。在我国,2型糖尿病患者足病的年发病率为8.1%,既往已发足病的糖尿病患者足病的年发病率为31.6%,足病患者的年截肢率为5.1%,年死亡率为14.4%[2]。糖尿病足病的发生不仅导致患者截肢(趾)率和死亡率增加;其经济负担也明显增加,使得患者生活质量下降[3]。因此,对于糖尿病足病患者,临床上如何治愈其溃疡,保护患肢,改善其下肢运动功能,是广大糖尿病医务工作者,尤其是足病工作者,不可回避而且应该努力攻克的一个临床难题。
   糖尿病足溃疡的标准治疗路径包括[4]:患肢血供及溃疡面积的评估;理想的血糖、血压、血脂及血液流变学的处理;缺血患肢应优先解决血供情况;清除过度角化、感染和失活的组织;对深部感染、窦道、蜂窝织炎进行系统的抗感染治疗;患足减压;保持伤口的湿润环境;经过上述治疗2周后没有新生上皮形成的溃疡应使用新型敷料、生长因子和/或细胞因子等治疗。在临床实践中,上述治疗手段同时伴有敷料的应用,目的是促进最佳的溃疡愈合。
一、 敷料的分类及其优缺点
   在血供良好的足溃疡的局部治疗中,彻底清创是促进创面愈合的第一步,而适宜的敷料应用则是关键。敷料除给创面制造一个相对无菌环境、保护创面外,还应利用与创面亲密接触的机会,针对创面当时情况提供相应的促进其愈合的措施。伤口敷料目前主要分为两部分:即提供干性愈合环境的传统敷料与提供湿性愈合环境的新型敷料。传统敷料主要包括绷带、无菌纱布、棉垫等,具有成本低,保持伤口干燥,使用方便,利于渗液引流,但易于破坏健康的生长因子,容易粘连在新生肉芽组织上,在交换敷料时易于导致伤口二次损伤;湿性敷料包括水凝胶、水胶体、海藻酸盐、泡沫敷料与透明敷料等,相比传统敷料,湿性敷料更换频率更少,更换时可减轻伤口的疼痛以及对创面的二次损伤更小等。近年来,基于一系列的创新研究,出现了含有抗菌剂、生长因子以及其他含药的高端敷料,包括纳米银离子敷料、生长因子敷料、组织工程皮肤以及组织细胞的生物敷料等,有保护创面及促进愈合的作用。
   理想的敷料应具备如下几个条件:使用方便,具舒适感,更换频率小,成本低,容易存放,不发生过敏;能维持湿性环境,更换敷料时能避免创伤且不遗留敷料污染物于创面,能保温,利于气体交换和吸纳水及细菌;可清除坏死组织,吸收渗液且无漏出,减少外源感染以及疤痕形成最小化[5,6,7]。但目前临床上使用的敷料没有一种能达到理想敷料的要求,距离理想敷料尚有较大的差距。
二、溃疡创面类型的评估与敷料选择的条件
   在选择伤口敷料前必须对溃疡创面的特征进行仔细的评估,且溃疡创面的特点随着治疗效果的变化而变化,因此对于溃疡创面特点的评估应该是一个动态的过程,在不同的情况下个体化的选择不同作用模式的敷料。临床上根据溃疡的表现分为4类,分别是坏死期、腐肉期、肉芽形成期与上皮形成期,其特点见表1[7,8]。




   除上述外,选择敷料时还应考虑创面大小、创周皮肤情况、分泌物的情况以及敷料的价格等;此外,还应该在溃疡的治疗过程中根据创面的水化、渗出物的多少、创面大小变化、创周皮肤的状态以及敷料应用过程中有无过敏或接触性皮炎等的改变而进行调整。
三、 创面敷料的选择
   在临床上,创面敷料的恰当选择依赖于医务人员对创面特征的正确评估和对各型敷料的作用机制以及作用模式的正确理解。下面分别介绍临床上常用的各型敷料。
1. 保湿性敷料
   保湿性敷料,包括水凝胶、水胶体、泡沫敷料、藻酸盐敷料等。水凝胶主要成分为羟甲基纤维素、藻酸盐和纯净水,接触创面形成封闭湿润环境,最适用于干燥创面[5]。水胶体敷料吸收创面渗液后形成胶体堵塞创口,减少与外界接触,可促进创面坏死组织自溶清创,保持创面湿性环境,从而加速创面肉芽形成、上皮爬行,促进溃疡愈合[9]。水胶体适用于渗出较多的创面,但不适用于外周动脉闭塞者及创面感染者,前者保持创面干燥更有益,后者使用水胶体可能加重感染病情,不利于创面愈合。泡沫敷料柔软舒适,可吸收大量渗液,适用于渗出较多的创面[10];藻酸盐敷料具有强大的吸水能力,可将创面渗液和微生物吸进敷料,并凝胶提供湿性环境,保护创面组织[11]。系统评价表明,与传统敷料相比,水凝胶敷料对于糖尿病足溃疡有更高的愈合效果(RR 1.8,95%CI 1.27~2.56)[12];但水胶体敷料(RR 1.01,95%CI 0.74~1.38)[6]、泡沫敷料(RR 2.03,95%CI 0.91~4.55)[10]与藻酸盐敷料(RR 1.09,95%CI 0.66~1.80)[11]对于糖尿病足溃疡的治疗并不优于传统敷料,而传统敷料的成本效益似乎还要优于水胶体敷料 [6];且水胶体、藻酸盐敷料以及泡沫敷料相互之间对于糖尿病足溃疡的治疗效果并没有统计学差异[6,10,11]。但新近Zhang等的研究报道[13]使用美皮康薄型泡沫敷料(Mepilex Lite)治疗糖尿病足溃疡,较凡士林纱布能显著的缩小创面面积,且缩短溃疡的中位愈合时间(49.9 vs. 65.5天; P=0.038)。因此,在临床上对糖尿病足溃疡进行局部处理时,对于湿性敷料的选择应该充分考虑到适应症、疗效以及性价比,这样才能达到事半功倍的目的。
2. 抗菌敷料
   抗菌敷料,包括含银离子敷料、蜂蜜敷料、速愈乐愈伤敷料等。含银离子敷料具有广谱抗菌性,对革兰阳性或阴性菌均有抑制作用,且作用时间长,不产生耐药性[14];但新近动物实验显示[15,16],银离子敷料使野生型小鼠的溃疡愈合加速且减少其细菌负荷,但对于糖尿病小鼠,银离子敷料可以促进溃疡愈合但不能降低细菌负荷;因此目前对银离子敷料是否具有抗菌作用尚有争议[17]。虽有体外研究[18]发现含银离子敷料会改变糖尿病患者皮肤纤维母细胞形态,抑制其增殖及胶原合成,但在慢性创面短期内(4周)应用银离子敷料是安全的[14]。Jude EB等[19]研究表明,在Wagner 分级1~2级的非缺血性糖尿病足溃疡,使用银离子敷料治疗的平均溃疡愈合时间(53天)略短于藻酸钙敷料(58天),差异无统计学意义(p = 0.34),但银离子敷料降低溃疡的深度是藻酸钙敷料的两倍(0.25 cm vs. 0.13 cm; p = 0.04),溃疡的整体改善以及更少恶化似乎有优于藻酸钙敷料的趋势(p = 0.058),尤其是在开始使用抗生素的亚组(p = 0.02),而安全性与藻酸钙敷料相似;Günal Ö等[20]新近研究显示,在负压辅助伤口愈合治疗系统(Vacuum-Assisted Closure,VAC)联合含银泡沫敷料(GranuFoam Silver®)与常规泡沫敷料(GranuFoam®)治疗糖尿病足溃疡,结果发现,VAC GranuFoam Silver®与VAC GranuFoam®治疗后溃疡面积分别缩小(33.91±32.82)cm2与(26.90±26.36)cm2,差异无统计学意义,但VAC GranuFoam Silver®组治疗所需的时间(10.09±3.51)天,显著低于VAC GranuFoam®组(25.50±27.13)天(p= 0.028),溃疡复发率也明显低于VAC GranuFoam®组(p=0.030)。此外,Jemec GB等[21]应用银离子敷料治疗下肢难愈性静脉功能不全性溃疡,发现经过4周的治疗后,银离子敷料组7.6%痊愈,79.4%好转,而非银离子敷料组仅3.4%痊愈,72.1%好转;估计银离子敷料组溃疡愈合时间平均为10.1周,而非银离子敷料组平均为12.4周;每治疗一例下肢静脉功能不全性溃疡预计将节省医疗费用141.57欧元。
   蜂蜜敷料中所含蜂蜜具有高渗透性、低PH值(3.5~5)、含有葡萄糖氧化酶(能产生少量过氧化氢)、黄酮及酚酸等特性,由于其高酸度、高渗透效应、抗氧化剂与过氧化氢等使蜂蜜具有抑菌作用[22,23],此外蜂蜜具保湿、提供营养物质作用,可促进肉芽和上皮生长,且能刺激巨噬细胞产生炎性因子[24]。Abdelatif M等[25]仅仅应用除胰岛素外的蜂蜜油膏治疗糖尿病足溃疡,经过9周的治疗,在Wagner 分级1~2级患者,溃疡100%的愈合;在Wagner 分级3级患者,92%的溃疡愈合,提示局部应用蜂蜜油膏是一种安全且有希望的保守治疗方法。Moghazy AM等[26]其后应用蜂蜜敷料局部治疗难治性糖尿病足溃疡,3个月后,结果显示43.3%的溃疡完全愈合,43.3%的患者溃疡面积缩小且有健康肉芽生长,在蜂蜜敷料治疗1周后,所有溃疡表面的细菌负荷显著下降,仅仅有6.7%的患者溃疡治疗失败。Surahio AR等[27]前瞻性观察性研究则进一步验证了蜂蜜局部应用的疗效。Shukrimi A等[28] 进行的随机对照研究发现,蜂蜜敷料治疗Wagner 2级糖尿病足的疗效与碘伏敷料相当,平均痊愈时间两组相近[蜂蜜敷料组14.4(7~26)天,碘伏敷料组15.4(9~36)天,p> 0·05],蜂蜜敷料能抑制链球菌和葡萄球菌,能改善创面局部淋巴和血液循环,促进创面愈合。新近Kamaratos AV等[29]进行一项随机对照研究,经过16周的治疗,结果显示蜂蜜敷料组的平均愈合时间(31 ± 4)天远远低于常规辅料组(43 ± 3)天(p< 0·05),经过1周的治疗后,蜂蜜敷料组78.13%的溃疡为无菌而常规辅料组仅仅只有35.5%的溃疡为无菌;两组间总的痊愈率没有差异(蜂蜜敷料组97%,常规辅料组 90%,P = 0·4)。
   速愈乐愈伤敷料,一种以次没食子酸秘和龙脑为主要成分的新型敷料。速愈乐愈伤敷料较银离子敷料、水凝胶敷料对创面保湿效果好,创面肉芽生长较早、肉芽生长速度较快,上皮新生较早,且速愈乐敷料有延迟创面收缩时间的作用,减少瘢痕挛缩,并对金葡萄有一定的抑制作用[30]。一项纳入35例糖尿病足Wagner 2~3级的随机对照临床试验[31]显示,经过12周的治疗,速愈乐愈伤敷料组同水凝胶组疗效相似(76% vs. 80%,p>0.05),治疗期间两组溃疡面积变化趋势一致,各时间点两组间的止血作用无明显差异(p>0.05),患者更倾向于接受速愈乐愈伤敷料(p<0.05)。
3. 组织工程敷料
   组织工程敷料,如表皮、真皮等替代移植物,目前在我国上市的有Dermagraft、脱细胞生物羊膜(赛尔肤)等。人脱细胞羊膜(human acellular amniotic membranes, HAAM)不含羊膜细胞,保留羊膜基底膜与致密层,主要成分是Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型胶原蛋白,蛋白多糖和糖蛋白,是一种特殊的细胞外基质。HAAM抗原性比羊膜更低,具有促上皮分化、增殖和阻止上皮凋亡,抑制炎症、抑菌,富含凝血酶活性而具有吸附渗出作用,减少创面渗出以及抗粘连等优点[32,33]。新近一项随机、对照、多中心、单盲试验[34],经过12周的治疗,与标准治疗组相比,人脱细胞羊膜组显著提高溃疡的愈合率(21% vs.62%, p=0.0001);再经过12周的随访,人脱细胞羊膜组溃疡愈合率仍高于标准治疗组(82.1% vs.70%, p=0.0001);试验结束后,标准治疗组中溃疡未愈合的26例患者转入给予人脱细胞羊膜再治疗12周,发现67.8%的患者溃疡愈合,平均愈合时间42天。而另一项观察性研究提示人脱细胞羊膜对于下肢静脉功能不全性溃疡也有较好的疗效[35]。
   Dermagraft是从新生儿包皮中获取的成纤维细胞接种于生物可吸收的聚乳酸网架上,14~17天后,由于成纤维细胞在网架上大量增殖并分泌多种基质蛋白,如胶原、纤维连接蛋白、生长因子等,形成由成纤维细胞、细胞外基质和可降解生物材料构成的人工真皮Dermagraft-TM,其结构更类似天然真皮,能够减少创面收缩,促进表皮粘附和基底膜分化。一项随机、对照、多中心研究[36]显示,经过12周的治疗,与对照组相比,Dermagraft 组显著提高溃疡的愈合率(30.0% vs.18.3%, p=0.023),溃疡愈合时间显着低于对照组(p=0.004),两组间的不良事件发生率相似;但是在肌腱、肌肉、关节囊和骨组织暴露的情况下禁用[37],此外,如果溃疡创面伴有感染时,严禁使用组织工程皮肤[38]。
   近来Felder 等[39]的系统评价提示活细胞的组织工程皮肤是糖尿病足溃疡的一种有效的辅助治疗方法,而脱细胞的组织工程皮肤是糖尿病足溃疡的有希望的治疗方法。当然,今后还需要更多随机、对照、多中心、大样本研究进一步证实其疗效及安全性。
4. 炎症介质敷料
   炎症介质敷料包括细胞因子和生长因子敷料。细胞因子由小分子肽和糖蛋白组成,由炎症细胞产生并调节造血细胞的活性,主要影响角质细胞和成纤维细胞的活性;增加VEGF的生成并刺激血管发生;提高中性粒细胞的功能[38]。而粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)就是其中的一员。系统评价[40]显示给予GM-CSF治疗糖尿病足溃疡并不能明显的影响溃疡感染缓解与痊愈的可能性,但能显著的降低下肢外科干预的可能性(RR 0.38; 95 % CI 0.21 ~ 0.70),包括降低截肢率(RR 0.41; 95 % CI 0.18~0.95);此外,能缩短住院时间(MD -1.40 天; 95% CI -2.27 ~ -0.53 天)。因此在糖尿病足溃疡感染,尤其是威胁肢体的感染患者,在常规治疗基础上,临床医师可以考虑加用G-CSF治疗。
   生长因子敷料:包括rhPDGF, rhEGF或bFGF等,具有直接刺激与创面愈合相关的细胞,调节成纤维细胞和角质形成细胞的功能[38]。新近系统评价[41]提示与安慰剂或溃疡标准治疗相比,局部应用重组人血小板源衍生生长因子rhPDGF能显著增加足溃疡愈合率,其ORs范围介于0.58~2.77,组合OR值为1.53(95% CI  1.14~2.04, p = 0.004),提示rhPDGF能有效地治疗糖尿病下肢溃疡。近来有研究显示病灶内注射rhEGF有促进肉芽组织生长与溃疡愈合的趋势,其主要不良反应表现为烧灼感、畏寒、寒战与注射部位疼痛等[42,,43]。
   自体富血小板凝胶(APG),其主要成分为血小板、白细胞、纤维蛋白、生长因子、细胞因子。高浓度血小板被激活后释放多种高浓度的生长因子和细胞因子[44],如TGF-β1(转化生长因子-β1)、VEGF(血管内皮生长因子)、PDGF-BB(血小板源性生长因子-BB)、EGF(表皮生长因子)、IGF-1(胰岛素样生长因子) 等,这些活性因子刺激肉芽组织、上皮组织再生;APG含有的大量纤维蛋白利于窦道的封闭,促进伴有窦道的溃疡愈合;APG对金黄色葡萄球菌有抑菌作用,对大肠埃希杆菌及铜绿假单胞菌无明显抑菌作用[45,46],以及具有调节基质金属蛋白酶及其抑制剂之间的平衡的作用[47]。一项前瞻性、随机、对照、双盲、多中心研究[48]显示APG用于治疗糖尿病难治性足溃疡是安全的,几乎无副作用,且有效,其促进溃疡愈合效果优于水凝胶敷料。我们的预试验研究[49]同样证实了APG用于糖尿病难治性溃疡的安全性,但APG 不适用于全身情况可能不耐受者,如伴糖尿病急性并发症者,伴有重要器官功能衰竭者,中至重度贫血者。随后的随机对照研究发现APG联合速愈乐敷料治疗较单用速愈乐敷料能提高溃疡愈合率及窦道封闭率、缩短愈合时间[50],但并不增加住院时间和住院费用[51]。其后的系统评价提示APG对于治疗糖尿病性足溃疡是一种非常有希望的治疗方法[52]。APG具有制备简便、安全无过敏、疗效显著等,正被推广应用于临床。APG与速愈乐的联合使用,为推荐用于无或伴轻微感染的1~3级创面最佳搭档敷料,尤其伴有窦道者。
小结
   糖尿病足溃疡的治疗是一个漫长而复杂的过程,需良好的全身对症支持治疗,包括控制血糖、营养神经、改善微循环、控制感染等,以及局部治疗,包括彻底清创、减压等。目前尚无一种敷料可适用于各种类型溃疡及创面的各个时期。对于缺血性溃疡,干性环境更有利,可选择传统敷料或银离子敷料。对于神经性溃疡,湿性敷料均适合,此时需结合创面时期选择:坏死期可选用水凝胶、水胶体等进行自溶清创;腐肉期,如果渗出无较多,可选择水胶体、泡沫敷料、藻酸盐敷料,渗出较少可选择水凝胶或水胶体敷料;肉芽形成期,如果渗出无较多,可选择水化纤维、水胶体、藻酸盐及泡沫敷料,渗出较少可选择水凝胶或水胶体敷料;上皮形成期,如果渗出无较多,可选择水胶体、水化纤维、藻酸盐及泡沫敷料,渗出较少可选择水胶体、薄膜及低粘度敷料。
   当然,临床医师应该理解溃疡愈合的机制,掌握各种类型敷料的作用机制和功能,对于个体化的选择敷料,进而对患者作出个体化的治疗方案,最终达到通过敷料的恰当应用,促进溃疡愈合、减轻患者痛苦、增加溃疡治愈率,最终降低糖尿病足的截肢率,提高患者生活质量。

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    2016/2/26 11:11:20     访问数:1706
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