房颤抗凝治疗的现状

作者:李永乐[1] 
单位:天津医科大学总医院[1]
  心房颤动(房颤)是临床最常见的心律失常,是导致脑卒中和外周栓塞的重要独立危险因素。房颤增加脑卒中风险约5倍,其导致的脑卒中约占全部脑卒中事件的20%。因此,抗凝治疗预防栓塞事件是房颤治疗的关键环节之一。
一、华法林与NOACs的比较
  华法林在房颤缺血性卒中的预防中一直发挥着重要作用。研究显示在监测国际标准化比值(INR)的情况下,中高危房颤患者长期应用华法林治疗可以有效降低缺血性卒中的风险,其疗效显著优于安慰剂、阿司匹林、以及阿司匹林联合氯吡格雷。华法林治疗可使房颤患者发生卒中的相对风险降低64%。然而,华法林也具有很多局限性,包括:治疗窗口窄;需要频繁监测INR;易于与多种食物、药物发生相互作用;代谢的基因多态性;起效和失效时间相对缓慢。因此,患者服用华法林的依从性较差。相比之下,新型口服抗凝药(NOACs)具有药代动力学稳定、可固定剂量使用、无须频繁监测凝血功能、与药物及食物等相互作用少、药物安全性良好等突出优点。目前已有多项大规模前瞻性随机对照试验证实了NOACs在预防非瓣膜性房颤患者卒中或栓塞性事件中的疗效及安全性。RE-LY、ROCKET AF、ARISTOTLE和ENGAGE AF-TIMI 48这4项大规模随机研究的最新荟萃分析表明,在房颤患者卒中和全身栓塞预防方面,直接凝血酶抑制剂达比加群酯及Xa因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班的效果优于华法林,且大出血风险有降低趋势,但胃肠道出血风险较高。这4项研究共纳入42411例应用NOACs和29272例应用华法林的患者,中位随访时间为1.8~2.8年。分析显示,NOACs组的卒中和全身栓塞风险较华法林组降低19%,出血性卒中和颅内出血风险降幅尤其明显,约50%,但缺血性卒中风险并未显著降低(RR=0.92,P=0.10)。
二、房颤抗凝治疗中的问题
1、非瓣膜性房颤的定义是什么?
  房颤相关的临床试验中,研究者会强调其入组的患者为非瓣膜性房颤,其排除标准一般包括血栓栓塞高危患者亚群,例如房颤伴二尖瓣狭窄、房颤伴人工机械瓣膜治疗的患者。许多研究者之所以不在此类患者群体开展抗凝药物试验,是担心此类患者血栓栓塞的发病机制与其他类型房颤可能存在较大的差异。因此,研究者在NOACs试验中往往将瓣膜性房颤患者排除在外,其主要排除标准在各大研究中不尽相同。同样,欧美指南对非瓣膜性房颤的定义也存在差异。2012 年 ESC 更新指南中,专家组首次指出将房颤分为瓣膜性与非瓣性是学术界一种约定俗成的习惯,缺乏明确定义,该指南将瓣膜性房颤定义为风湿性瓣膜疾病或人工瓣膜移植术后。2014年AHA/ACC/HRS 指南非瓣膜性房颤的定义是指在没有风湿性二尖瓣狭窄、机械瓣、生物瓣或二尖瓣修复的患者中发生的房颤。显然,这是一个非常宽泛的定义,根据这个定义,任何未经手术或介入治疗的二尖瓣反流、全部主动脉瓣、肺动脉瓣和三尖瓣的病变、以及其他类型的房颤均属于非瓣膜病性房颤的范畴。我国专家共识采纳了美国指南的定义。
2、CHA2DS2-VASc = 1是否需要抗凝?
  对于CHA2DS2-VASc评分为0分的患者,欧美两个指南都一致提出不需要抗凝治疗,也不必服用阿司匹林;而对于CHA2DS2-VASc评分为2分或2分以上的患者,两个指南都是一致推荐应用口服抗凝药。对于评分为1分的房颤患者两指南给出了不同的建议。美国指南建议1分的患者可以不抗栓、可以使用阿司匹林或口服抗凝药物;而欧洲指南建议在评估患者出血风险和患者意愿的基础上,对1分者可考虑应用口服抗凝药物,但没有建议口服阿司匹林治疗。
3、阿司匹林是否可以替代口服抗凝药预防卒中?
  大量临床研究证实阿司匹林发生致命性大出血风险并不比抗凝药小,而其预防卒中的作用有限。一些新近研究显示阿司匹林对房颤患者卒中的预防基本无效。因此,对于大多数房颤患者来说,阿司匹林没有服用的必要。
4、NOACs是否需要常规监测?
  目前有很多大型临床研究对比了NOACs的安全性和有效性。NOACs在非瓣膜性房颤患者中使用相对安全有效,无需常规监测凝血功能。然而,在一些特殊情况下可能需要监测NOACs活性,包括:治疗失败、出血、肝或肾功能不全和围手术期。NOACs剂量应根据个体情况(肌酐清除率、体重、药物相互作用)调整,而非依据血药浓度。 标准抗凝监测对于评估NOACs药效功能微乎其微,但在患者使用低剂量或者高剂量的 NOACs时,可监测凝血功能。
5、如何处理出血并发症?
  抗凝治疗过程中出血的处理主要有三个方面:检查血流动力、检查凝血状况、评估抗凝的作用。临床上根据患者的出血情况采用不同的方法。处理小出血的方法包括:推迟下次给药时间;局部按压止血;权衡抗凝获益和风险决定是否停止抗凝。处理大出血的方法包括:停止抗凝;局部按压;评估手术、补液、输血、血流动力学支持、新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物及重组Ⅶ因子。处理致命性出血的方法包括:停止抗凝;进行手术、补液、输血、血流动力学支持、新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物及重组Ⅶ因子等。临床上不同抗凝药物的抗凝作用消除方法分别是:华法林的逆转药物是维生素K和重组因子Ⅶ;低分子肝素的逆转药物是硫酸鱼精蛋白和重组因子Ⅶ;NOACs逆转药物是NOACs拮抗剂。2015年欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局先后批准了达比加群特异性逆转剂 Idarucizumab。2015年AHA年会公布的RE-VERSE AD研究中期分析显示可以在Idarucizumab 给药后任何时间重新启动替代抗栓治疗且其逆转达比加群的抗凝作用不受凝血因子浓缩物的影响。2015年12月《新英格兰医学杂志》发表的一项探究Andexanet Alfa对Xa因子抑制剂利伐沙班和阿哌沙班抗凝效果的逆转作用研究。结果显示服用或注射Andexanet几分钟内即可逆转老年健康志愿者的阿哌沙班和利伐沙班的抗凝活性,且无临床毒性影响。如果上述三种抗凝药物要通过输血来消除抗凝作用,其共同的方法都是输注新鲜冷冻血浆或全血。
三、小结
  房颤患者抗栓策略的选择是获益与风险的平衡,应结合患者的意愿进行个体化治疗。尽管华法林使用相对复杂,但由于其廉价、有效,华法林依然是房颤抗凝治疗的重要选择。在一些特殊临床情况下,如机械瓣膜患者、严重肾功能不全患者,目前华法林仍然是不可替代的。NOACs预防非瓣膜性房颤患者卒中或栓塞性事件是有效和安全的,给临床医生提供了更为便捷的方法。随着临床证据和使用经验的积累NOACs将会得到广泛的使用。

    2016/1/25 15:36:37     访问数:920
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