血清标记物在临床上的应用

作者:洪浪[1] 
单位:江西省人民医院[1]

   随着人们对动脉粥样硬化炎症机制的认识越来越深人,人们越来越迫切希望能将基础研究的成果应用于临床,首先是寻找可靠的血清标记物。一个血清标记物从发现到应用于临床并被广泛接受需要很长的时间。与动脉粥样硬化、急性冠状动脉综合征相关的血清标记物有很多,但它们与临床的相关性并不相同,有些标记物已可以作为临床上常规的检测项目,有些还相距甚远(表1-1)。有望用于临床较为理想的血清标记物应具备以下一些特点:①测定方法能够标准化,变异系数小;②与已确认的危险因子无关;③有确定的正常值;④检测的敏感性和特异性较高;⑤检测费用不高,患者易于接受;⑥有助于疾病诊断,结果可预测近期和远期预后,并可推广至各类不同人群。目前,研究者提出的可应用的血清标记物有很多,其中C反应蛋白、sCD40L、MMP、髓过氧化物酶、Lp-PLA2、IL-6研究较多。下面对它们进行简要介绍。


表注:ICAM,细胞间黏附分子;VCAM,血管内皮细胞黏附分子;SAA,血清淀粉样蛋白A;PAPP-A,妊娠相关血浆蛋白A
一、C反应蛋白
   C反应蛋白(C reactive protein, CRP)被认为是pentraxin蛋自家族的一个成员,该蛋白家族参与天然免疫,是在IL-6的作用下,主要由肝脏产生的急性期反应蛋白,非特异性炎症刺激可使其显著升高,是一种反映周身低度炎症的非特异性标志。在炎症刺激下,CRP水平可反应性地升高达1000倍,且其半衰期长达19小时,有利于在外周循环血液中检测其浓度。大多数正常个体的CRP水平在2mg/L以下。标准的CRP测定方法的测定下限为3~8mg/L。目前使用的高敏感性C反应蛋白(hsCRP)测定方法可检出低于上述水平的CRP变化。hsCRP测定目前已经标准化,具有可重复性和稳定性。美国心脏协会(AHA)和疾病预防控制中心(CDC)将hsCRP水平<1.0mg/L定义为低危,1.0-3.0mg/L定义为中危,>3.0mg/L定义为高危。建议最好相隔2周进行两次独立的测定。一些情况可影响患者CRP水平(表1-2),干扰人群研究的结果和对个体危险性的评估。

   流行病学研究表明,CRP在预测冠心病方面是一种独立于LDL-C等传统危险因素的生物标记物,大量证据揭示测定CRP对临床评估心血管危险有益。其临床应用主要有:①在无心血管疾病的健康人群中,基础CRP水平升高能强有力且独立地预测心肌梗死、脑卒中、外周血管疾病和死亡的危险。尤其重要的是,CRP水平升高可帮助识别那些按以往参数(如脂质参数)被认为属于低危而实际上可能容易发生心血管事件的高危患者。回顾研究显示,CRP水平是比LDL-C更强的预测心血管事件的指标。②在已患有心血管疾病的患者中,CRP可用于评价短期和长期预后。③CRP水平可帮助识别经皮冠状动脉介入术后复发冠状动脉事件的高危患者,是支架内再狭窄的一个标志。④CRP水平可作为药物干预的治疗目标。分析PROVE IT-TIMI22研究和A to Z研究的数据,hscRP水平可作为他汀类药物干预治疗的潜在治疗目标,而JUPITER研究则前瞻性地验证了这一假设。根据目前AHA/CDC关于CRP测定的应用指南,LDL-C达标而hsCRP升高的患者,通过他汀类药物治疗可使hsCRP达到<2mg/L,使患者明显获益(表1-3)。但有学者指出,JUPITER研究没有设置基线hsCRP水平<2mg/L的对照组,因此不能将此试验作过分的解读。

   然而,CRP本身不仅是预测危险的一种标记物,而且还直接参与了动脉粥样硬化的病理发生。在体外,CRP不能与正常的细胞发生反应,只能与损伤的细胞膜结合。正常动脉壁没有CRP,而冠状动脉粥样硬化各期病变中检测到CRP,且CRP的分布与血管内膜的脂质分布密切相关。这意味着CRP在动脉粥样硬化的进展中起重要的作用。例如,CRP可激活粘附分子、MCP-1、组织因子、PAI-1表达,以及激活白细胞和补体系统,降低NO的生物学效应等。在病变处的CRP可与损伤细胞膜的T细胞和巨噬细胞结合,并激活补体,刺激已激活的巨噬细胞产生细胞因子和组织因子,并诱导内皮细胞表达黏附因子ICAM。所有这些反应都有利于动脉粥样硬化病变的进展。
二、基质金属蛋白酶
   基质金属蛋白酶(MMP)是一组锌依赖性内肽酶。MMP与其抑制物TIMP在组织中的动态平衡,对细胞外间质的降解起重要的调节作用。人动脉粥样硬化斑块易损区域的多种细胞,尤其是巨噬细胞源的泡沫细胞可表达高水平的MMP,促进动脉粥样硬化进展。那么,循环中的MMP是否与动脉粥样硬化相关呢?有研究表明,MMP可由斑块释放入血液,血浆MMP水平与斑块不稳定密切相关。急性冠状动脉综合征患者血浆MMP-1、MMP-2、MMP-9升高,其中MMP-9被认为最具应用前景。MMP-9升高对斑块破裂、心血管事件死亡、心肌梗死再次发生等都有很好的预测价值,而且MMP-9与Framingham心血管危险评分具有很好的相关性,进一步说明了其预测价值。另外,MMP-9与其抑制物TIMP-1的比值(MMP-9/TIMP-1)可作为斑块稳定性和冠状动脉粥样硬化严重性的独立预测因子。虽然MMP-9应用于临床尚有一段距离,但它被认为是除了hsCRP外最有前景的血清标记物之一,将来需要更多、更大样本的研究明确MMP-9的诊断及预测价值,甚至期待其是否可作为心血管疾病干预和治疗的靶点。
三、白细胞介素-6
   白细胞介素-6(IL-6)是一种多功能细胞因子,可介导免疫和炎症反应,包括激活的巨噬细胞和T细胞在内的许多炎症细胞都可分泌lL-6。它可诱导肝脏产生急性反应蛋白如CRP和纤维蛋白原,刺激巨噬细胞产生组织因子和基质金属蛋白酶,促进黏附分子表达和平滑肌细胞的增殖。循环中lL-6水平在无症状动脉粥样硬化患者中就有升高,其升高幅度与病变程度具有很好的相关性,而且独立于传统的危险因素。老年患者IL-6水平与心血管事件死亡发生相关。他汀类药物干预可降低IL-6水平。因此,IL-6作为炎症标记物引人关注,但仍需进一步深入研究。
四、sCD40L
   CD40L(又称CD154或gp39)是TNF超家族成员。主要表达于活化的CD4+T细胞、B细胞、平滑肌细胞等表面,可从细胞膜表面脱离形成可溶性CD40L(sCD40L)。CD40/CD40L系统在动脉粥样硬化的炎症、血栓形成中发挥重要作用。
   急性心肌梗死和不稳定心绞痛患者血清中sCD40L水平明显升高,而且sCD40L水平与急性冠状动脉综合征的进展呈正相关,sCD40L水平对预测急性冠状动脉综合征发生、心血管病死亡、支架后再狭窄有一定预测价值。对几项大规模临床试验的事后分析研究表明,sCD40L水平与心血管病死亡发生率等呈正相关,而部分试验分析结果认为sCD40L并无预测价值。有研究表明,冠心病患者sCD40L水平受到遗传因素影响。例如,携带A3495G等位基因的患者在急性冠脉综合征中具有较高的sCD40L水平。由于目前没有统一的检测sCD40L的标准方法,限制了其进一步研究及临床应用。传统的药物治疗,包括抗血小板治疗、他汀类药物、PPARγ激动剂、ACEI类药物及抗氧化剂均可使sCD40L水平降低,但sCD40L水平主要反映血小板活化水平,将其作为药物干预评估指标受到了质疑。因此,sCD40L作为生物标记物仍需进一步深入研究。
五、髓过氧化物酶
   髓过氧化物酶(MPO)主要由中性粒细胞产生,在斑块不稳定及斑块破裂时大量中性粒细胞浸润,并产生大量髓过氧化物酶。髓过氧化物酶可结合于血管壁,抑制NO生物学效应,促进内皮凋亡,增强MMP-9活性等,促进动脉粥样硬化进展。许多临床研究表明,血清髓过氧化物酶水平与不稳定心绞痛的发生具有很好的相关性,而且,髓过氧化物酶水平升高对急性冠状动脉综合征的预后有一定预测价值。因此,它对不稳定心绞痛的危险分层、心血管事件短期预后有重要价值。
   目前尚没有一种完美的血清标记物,因此,人们提出可以将多种相关血清标记物联合应用达到比单一应用更好的效果,并做了许多工作。然而有许多问题需要解决,如应该根据什么原则选择血清标记物的组合?选择何种血清标记物?要选择多少种血清标记物?如何达到最佳的成本效价比?这些都需要进一步深入探讨。


    2016/1/7 9:36:58     访问数:1082
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