如何正确解读IABP-SHOCK 2研究

   急性心肌梗死(AMI)合并心源性休克(CS)患者病情凶险,死亡率高,是目前临床工作中处理的难点。在美国的全国注册研究中,8%的急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)患者存在CS,2%的非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)患者存在CS。合并CS的AMI患者死亡率明显增加。在SHOCK注册登记中,保守治疗的的患者死亡率可高达77%,即使接受了静脉溶栓治疗,死亡率仍高达53%。2001年公布的SHOCK随机研究可以说是CS治疗里程碑式的研究。与保守治疗组比较,早期血管重建组12个月死亡率明显下降(46% vs.33%)。而在SHOCK随机研究中,有86%的患者置入了主动脉球囊反搏(IABP)。因此,在SHOCK研究之后,IABP支持下早期血管重建成为AMI 合并CS的首选治疗策略。所以,在2012年之前,无论是美国还是欧洲的指南,AMI 合并CS患者置入IBAP都是I类推荐。但是,在2012年IABP-SHOCK 2研究公布之后,IABP的作用受到质疑,地位发生动摇。而在我国,AMI合并CS的救治情况仍不满意。IABP使用尚不普遍,存在很大的地区不平衡。因此,需要仔细分析和正确解读IABP-SHOCK 2研究结果,避免对临床合理应用IABP造成不良影响。
一. 为什么要设计IABP-SHOCK 2研究?
   首先,由于AMI合并CS患者病情凶险,死亡率高,设计专门针对IABP的前瞻性随机对照研究困难较大。因此,以往有关IABP的疗效分析多为注册研究或回顾性分析,而缺乏大规模多中心随机临床实验结果。在GUSTO研究入选的3396例患者中,IABP组死亡率为45%,对照组58%(P<0.001)。而在NRMI研究入选的23180例患者中,IABP组死亡率为48%,对照组54%(P<0.01)。即使是SHOCK研究,其随机对比的干预措施是早期血管重建和保守治疗,也并非专门为观察IABP作用而设计。虽然上述这些研究入选患者较多,分析结果也均支持使用IABP。但是,注册研究或回顾性分析的证据强度明显不如前瞻性多中心随机对照研究。所以,在2012年之前,虽然AMI 合并CS患者置入IBAP是I类推荐,但证据级别不高。在2011年美国经皮冠状动脉介入治疗(PCI)指南中,证据级别为B级。而2010年的ESC心肌重建指南中,证据级别仅为C级。
   其次,以往支持IABP应用的研究更多的是保守治疗或静脉溶栓治疗。在急诊PCI年代,接受早期血管重建治疗的患者置入IABP的益处似乎并不显著。Barron等人回顾分析23180例AMI合并CS患者,其中7268例置入IABP。与单纯静脉溶栓比较,静脉溶栓加IBAP支持能够明显降低死亡率(66.9% vs. 48.7%)。而在接受急诊PCI的患者中,并没有观察到这种获益:单纯PCI组患者死亡率42%,PCI加IABP支持组死亡率46.5%。与之类似,Sjauw等人的荟萃分析观察到,在无再灌注患者中,IABP能够降低30天死亡率(OR:-0.19)。在静脉溶栓患者中也能观察到这种益处(OR:-0.18)。但是,在接受急诊PCI的患者中,IBAP应用并不能降低死亡率(OR:0.06)。
   此外,在IABP-SHOCK 2研究之前,研究者还曾经在2010年发表了一项小型研究:IABP-SHOCK 1研究。该研究可谓是IABP-SHOCK 2研究的预实验,仅入选45例 AMI合并CS患者,随机分为IABP组和无IABP组。初级终点为两组多脏器功能衰竭情况,研究者采用了一种APACHE II积分作为评价指标,而两组积分并无显著差异。同样,两组的心指数和全身炎症反应也无差异,仅在IABP组BNP水平较低。由于入选患者较少,该研究结果并未引起临床重视。但是,该研究结果可能会带给研究者提示,既然两组多脏器功能衰竭情况无显著差异,是否总体临床预后也是如此?
二. IABP-SHOCK 2研究结果及对指南的影响
   2012年,在ESC大会上首次公布了IABP-SHOCK 2研究的结果,并且全文发表在同年的新英格兰医学杂志上。该研究结果颠覆了临床对IABP的评价,引起了巨大争议和轰动。研究从2009年6月-2012年3月在德国37个中心进行,筛选了790例患者,最终共入选600例CS患者。这些患者均计划接受早期再血管化(PCI或冠状动脉旁路移植术),其中95.8%的患者最后接受了直接PCI治疗,3.5%患者接受急诊冠状动脉旁路移植术(其中部分患者先行PCI),3.2%未接受血管重建治疗。将其随机分为IABP 组(n=301) 和对照组 (n=299) 。研究观察的次级终点包括:血液动力学稳定时间,住监护室时间,血乳酸值,儿茶酚胺类药物剂量及使用时间和肾功能,两组上述指标均无显著差异(P>0.05)。研究的初级终点事件为30天死亡率,两组也没有显著差异:IABP组为39.7%,对照组为41.3%(RR:0.96,95%CI:0.79-1.17;Plog-rank=0.92)(图1)。同时,该研究也提示两组在脑卒中、出血并发症,外周动脉缺血并发症,败血症发生率等安全性终点方面均无显著差异(P>0.05)。因此,研究者得出以下结论:AMI合并CS时使用IABP是安全的,无严重并发症。但是,对AMI合并心源性休克患者早期血管重建同时使用IABP不能减少30天死亡率。而次要终点以及其他观察指标也支持上述结论。


 
图1: IABP-SHOCK 2研究30天死亡率
   在2001年公布的SHOCK随机研究中,与保守治疗组比较(53%),早期血管重建组也并未降低30天死亡率(44%,P=0.109)。而血管重建对CS患者的益处在6个月和一年时才显示出来:保守治疗组和早期血管重建组6个月的死亡率分别为50%和37%(P=0.027),而一年的死亡率分别为46%和33%(P=0.025)。由于IABP-SHOCK 2研究最初仅公布了30天的随访结果,那同样是CS患者,IABP是否也同样仅仅对早期预后无获益呢?IABP的获益会不会在远期随访中才会表现出来呢?但是,2013年发表在柳叶刀杂志上IABP-SHOCK 2研究的一年随访结果给出了否定的答案:对AMI合并CS患者早期血管重建同时使用IABP同样不能改善中远期预后。应用IABP并不能降低6个月 (48.7% vs 49.2%, relative risk [RR] 0.99, 95% CI 0.85–1.16, P=0.91)和12个月死亡率 (51.8% vs 51.4%, RR 1.01, 95% CI 0.86–1.18, P =0.91)(图2)。同时,两组患者12个月的再梗发生率 (RR 2.60, 95% CI 0.95–7.10, P =0.05), 再次血管重建率 (0.91, 0.58–1.41, P =0.77),以及卒中发生率 (1.50, 0.25–8.84, P =1.00)也无差异。 而且,在存活的患者中,两组各项生活质量测定指标也没有显著差异。

 
图2: IABP-SHOCK 2研究一年死亡率
   受IABP-SHOCK 2研究结果的影响,2012年之后公布的相关指南均作了相应修订,推荐级别均明显降低。由于是第一项有关IABP在AMI合并CS患者中应用的大规模多中心RCT,证据级别则较前增高。其中,2013年的美国STEMI处理指南将推荐级别下降至IIa,证据等级上调至B级。可能由于IABP-SHOCK 2研究是在欧洲完成的,欧洲人在指南修订方面走的更远。在2012年的ESC STEMI处理指南中,合并CS患者置入IABP推荐级别下降至IIb,证据等级亦上调至B级。而在2014年的ECS心肌血运重建指南中,IABP推荐级别甚至下调至III级(“不推荐在CS患者中常规使用IABP”),证据等级则上调至A级。仅推荐“合并机械并发症导致CS的患者中应用IABP”(IIa/C)(图3)。


图3: 2012年前后IABP指南推荐的变化
三. IABP-SHOCK 2研究存在的问题
   IABP-SHOCK 2研究的结果完全颠覆了临床的观点,对临床合理应用IABP造成了一定影响。但是,通过认真阅读和仔细分析IABP-SHOCK 2研究,可以发现改研究存在一定的不足之处,与临床实践并不完全相符,值得深入探讨。
   (1)首先需要强调的是,IABP-SHOCK 2研究入选的主要是接受急诊血管重建治疗的CS患者,并没有否定IABP对保守治疗或静脉溶栓治疗CS患者的作用。对于我国很多尚无条件开展急诊介入治疗的基层医院,CS患者首诊时,有必要置入IABP辅助静脉溶栓治疗或IABP支持下转运。
   (2)在入选患者方面,IABP-SHOCK 2研究入选了29.6%的NSTEMI患者。同时,有45%的患者接受了心肺复苏。这与我国急诊PCI的临床实践存在一定差别。而另一方面,在入选患者中,IABP组和对照组的动脉收缩压分别为中位数89( 79,107)mmHg和90(89,109)mm Hg,勉强符合CS的诊断标准。同时,患者的平均肌酐清除率为60 ml/min,1/4无乳酸酸中毒表现,与临床真正的CS患者并不完全一致。而且,研究最初筛选了790例合并患者,而最终24%的观察患者被排除在外。此外,从统计学角度看,该研究可能存在检验效能不足的问题:SHOCK Ⅱ研究的样本量估计,是基于对对照组56%死亡率的估测。而最终研究观察到的死亡率为41%,可能会导致Ⅱ类错误的发生。
   (3)按照IABP-SHOCK 2研究要求,只有发生机械并发症的对照组患者才可以交叉置入IABP。但是,最终有30例(10%)对照组患者交叉置入了IABP,其中的26例(86.7%)并没有发生机械并发症,系违反实验要求置入IABP。而在IABP组中,95.7%的患者接受了IABP治疗,其中10例患者在接受IABP治疗前已经死亡。另外一个严重的偏倚是,IABP组中同时接受左室辅助装置治疗的比例为3.7%。而在对照组中,有7.4%的患者虽然没有置入IABP ,但接受了左室辅助装置治疗,有高于IABP组的趋势。P值为0.053,接近有统计学意义。
   (4)IABP-SHOCK 2研究中,IABP维持的时间较短,中位数时间仅为3天(2,4)天,最长16天。这与临床CS救治的临床实践明显不符。在北京朝阳医院一组数据(并非全部都是CS患者)中,平均IABP维持时间为115.5小时。而真正的CS患者显然需要更长时间的IABP支持,这样可能有利于部分仍然存活的頓抑心肌逐渐恢复活动,并且可以等待因急性低灌注损伤的全身各系统功能恢复和趋于稳定。在IABP-SHOCK 2研究中,还同时比较了反映疾病严重程度的SAPS II(简化的急性生理积分II),分值越高,则临床疾病状态越重。两组基线和术后第一天的SAPSII积分没有差异。而术后第2天和第3天,IABP组的SAPSII积分明显则低于对照组(P值分别为0.02和0.005 )。但在术后第4天(可能大部分患者已经撤除IABP),两组的SAPSII积分又无显著差异(P=0.14)。如果能够同时注意到研究中IABP维持的中位数时间也刚好为3天,似乎可以根据两组SAPS II积分的时间差异提示,继续延长IABP支持时间或许可以带来获益。
   (5)另外重要的一点,IABP-SHOCK 2研究中的IABP置入时机严重背离了临床实践。对于CS患者应该强调尽早应用IABP,不仅在血管重建术之前,必要时可以考虑在诊断性造影之前置入。以求尽快稳定血液动力学状态,为进一步积极治疗创造条件。而在IABP-SHOCK 2研究中,IABP组仅有13.4%的患者为血管重建术前置入IABP,而其他86.6%的患者均在术后置入。以往有研究表明,IABP置入时机与预后是相关的。Abdel-Wahab比较了PCI术前和术后置入IABP对临床预后的影响。术前置入IABP的严重心血管事件发生率和住院死亡率分别为23%,均明显低于术后置入者(77%和59%,P值分别为0.0004和0.007)。
   综上所述,IABP-SHOCK 2研究存在一定与临床实践并不相符的不足之处,需要理性看待IABP-SHOCK 2研究结果。尤其是我国,从一定角度看IABP应用还不够普遍和规范,存在严重的地区不平衡性,许多应该置入IABP的患者并没有及时接受IABP治疗。同时,其他机械循环辅助器械治疗(如心室辅助装置和体外膜肺氧合技术)更是缺乏,而且操作复杂,费用昂贵。目前,单凭IABP-SHOCK 2研究否定IABP在AMI合并CS治疗中的作用尚为时过早。此外,IABP-SHOCK 2研究也提示,随着器械的改良和临床管理的加强,置入IABP是安全的,并不增加并发症的发生。所以,IABP支持下尽早血管重建仍然是目前AMI合并心源性休克的首选治疗。同时,在使用IABP时,应该强调合理的适应症选择,以及尽早应用和足够疗程支持。

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