LCZ696开启射血分数减低心力衰竭患者治疗的新时代:来自PARADIGM-HF的证据

   心力衰竭(简称心衰)是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征。心衰为各种心脏疾病的终末阶段,其发病率高,病死率高。我国2003年对纳入10个省市、20个城乡调查点,35-74岁15518例城乡居民,调查显示我国心衰患病率为0.9%,预估我国心衰患者450万。对我国10714例心衰住院病例回顾性调査显示各年龄段心衰病死率均高于同期其他心血管病,其主要死亡原因依次为左心功能衰竭 (59%)、心律失常(13%)和猝死(13%)[1]。
   随着人口老龄化的加剧,冠心病,高血压,糖尿病,心肌梗死等常见致心衰疾病的发病率的逐年增加,心衰的患病率显著上升,心衰给人类带来的健康和经济负担会越来越重。
1 RAS的过度激活是心力衰竭发生的重要机制 
   RAS的过度激活会导致炎症反应和氧化应激反应的活性增加,进而导致心肌肥厚,间质纤维化,心肌凋亡,最终导致心肌重构。RAAS的长期激活在心衰发生发展的病理生理学机制中发挥着重要作用,有研究显示心肌重构是心衰发生发展的基本机制,其中RAAS等神经内分泌和多种细胞因子的过度激活发挥重要的作用,其长期、慢性的激活促进心肌重构,加重心肌损伤和心功能的恶化,反过来又进
一步激活神经内分泌和多种细胞因子的分泌。
2  RAAS 抑制剂显著改善射血分数降低心衰的住院率和死亡率 
  作用于RAAS的药物主要包括血管紧张素酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、醛固酮受体拮抗剂(MRA)三种,目前已在各国心衰指南中被推荐使用[1, 2, 3]。在2014年中国心力衰竭诊断和治疗指南[1]中ACEI对于所有LVEF下降的心衰患者(除了禁忌或者不耐受)为(Ⅰ 类,A级)推荐,心衰高危人群为(Ⅱa 类,A级)推荐。MRA用于LVEF≤35%,NYHAⅡ~Ⅳ级的患者;已经使用ACEI(或ARB)和β受体阻滞剂治疗,仍持续有症状的患者(Ⅰ 类,A级);AMI后、LVEF≤40%,有心衰症状或既往有糖尿病病史者(Ⅰ 类,B级)。ARB用于不能耐受ACEI的患者(Ⅰ 类,A级),也可用于经利尿剂、ACEI和β受体阻滞剂治疗后临床状况改善仍不满意,又不能耐MRA的有症状心衰患者(Ⅱb类,A级)。目前作用于RAAS的药物ACEI、ARB以及MRA都已经被大规模临床试验证实对心衰具有良好的治疗效果,在心衰药物治疗策略中处于重要地位。因此阻断神经内分泌的过度激
活成为治疗心衰的现代观念。
3 RAAS抑制剂相关的循症医学证据 
   CONSENSUS是一项随机、双盲、安慰剂对照研究,共纳入253例严重充血性心衰患者(NYAH Ⅳ级),在常规治疗(包括洋地黄、利尿剂、血管扩张剂等,但不包括ACEI)基础上,随机接受依那普利2.5-40mg/d (n=127)或安慰剂(n=126)治疗,平均随访188天,主要终点为6个月病死率及死因分析。结果显示依那普利组降低6个月病死率40%,降低总体病死率27%。SOLVD是另外一项大规模的随机、双盲、安慰剂对照研究,共纳入2569例射血分数≤35%的慢性心衰患者,在常规治疗(包括洋地黄、利尿剂、血管扩张剂等,但不包括ACEI)基础上,随机接受依那普利2.5-20mg/d (n=1285)或安慰剂(n=1284)治疗,平均随访41.4个月,主要终点为病死率及住院率。结果显示依那普利组较对照组降低病死率16%。SAVE是一项随机、双盲、安慰剂对照研究,纳入2,231例心梗后3-16天,射血分数≤40%,无明显心衰或心肌缺血症状的患者,在常规治疗(包括饮食调节、利尿剂、洋地黄、β受体阻滞剂、阿司匹林等,但不包括ACEI)基础上,随机接受卡托普利6.25-150mg/d (n=1,115)和安慰剂组(n=1,116)治疗,平均随访42个月。研究终点为全因死亡、心源性死亡、心衰进展、因心衰入院、心梗再发等。结果显示卡托普利组降低全因死亡率19%。AIRE是一项多国家、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究,共纳入来自14个国家144家中心的2006例急性心梗后临心衰患者,在常规治疗(包括利尿剂、地高辛、β受体阻滞剂等,但不包括ACEI)基础上,随机接受雷米普利2.5-10mg/d(n=1014)或安慰剂(n=992)治疗,平均随访15个月,主要终点为全因死亡。研究显示雷米普利组较对照组降低全因死亡率27%。CONSENSUS 、 SOLVD、 SAVE 、 AIRE等研究奠定ACEI在心衰指南中的基石地位,ACEI是被证实能降低心衰患者病死率的第一类药物,也是循证医学证据积累最多的药物,是公认的治疗心衰的基石和首选药物。4大研究证实,ACEI不仅能降低心衰病死率,还能降低心衰住院率,提高生活质量。Val-HeFT研究是一项旨在评价在标准抗心衰治疗基础上加用ARB缬沙坦对心衰患者预后的影响,该研究是一项随机, 双盲,安慰剂对照研究,纳入5010例年龄≥18岁; EF <40%; NYHA分级II~IV的心衰患者,接受标准抗心衰治疗(包括ACEI、β受体阻滞剂、利尿剂和地高辛等)至少2周,随机分为缬沙坦40mg bid~160mg bid组或安慰剂组,主要终点为全因死亡率与发病率的联合终点。结果显示缬沙坦在标准抗心衰治疗基础上(包括ACEI)可显著降低心衰死亡与发病联合终点13%。CHARM-替代试验纳入26个国家的618个中心,共2,028例NYHA II-IV级, LVEF≤40%,不能耐受ACEI的有症状心衰患者, 在常规治疗(利尿剂、β受体阻滞剂、螺内酯、地高辛等)基础上,随机分为坎地沙坦组(n=1,013, 起始4mg或8mg, 滴定至目标剂量32mg, 1次/天), 或安慰剂组(n=1,015), 平均随访33.7个月。主要终点为心衰导致心血管死亡或入院的复合终点。结果显示坎地沙坦组较安慰剂对照组显著降低不能耐受ACEI的心衰患者心血管死亡或入院复合终点风险23%。2014 中国心力衰竭诊断和治疗指南建议ARB适应证基本与ACEI相同,推荐用于不能耐受ACEI的患者(I类,A级),也可用于经利尿剂、ACEI和β受体阻滞剂治疗后临床状况改善仍不满意,又不能耐受醛固酮受体拮抗剂的有症状心衰患者(Ⅱb类,A级)。
4 双重血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂相关的循症医学证据
   早期的RAAS/NPS双重抑制剂(ACEI/NEPI)奥马曲垃(ampatrilat)在治疗心衰和高血压中表现出了良好的前景。OCTAVE研究[4]是一项多中心、随机、双盲的大规模临床试验,研究者对25302例未接受治疗或者治疗不满意的高血压患者随访24周后,发现与依那普利组相比奥马曲垃组血压达标率更高,但是非致命性血管性水肿的发生率也显著高于依那普利组。IMPRESS研究[5]比较了NYHAⅡ-Ⅳ级的心衰患者服用24周的奥马曲垃40mg/d或者赖诺普利20mg/d的疗效,发现前者能够降低包括死亡、心衰入院率以及因使心衰加重而终止试验的复合终点,初步显示了其在治疗心衰中的优越性。OVERTRUE[6]研究入选了5770例NYHAⅡ-Ⅳ级的收缩性心衰患者,随机分为依那普利10mg/bid(n=2884)和奥马曲垃40mg/qd(n=2886)两组,平均随访14.5个月,结果显示主要终点事件(死亡和心衰再入院率)在两组之间差异无统计学意义,血管性水肿发的发生率在奥马曲垃组高于依那普利组(0.8%vs0.5%)。
   PARADIGM-HF[7,8]是一项平均随访时间长达27个月的大型III期临床试验,该研究共纳入了8399名NYHA分级为Ⅱ-Ⅳ级的射血分数减低的心衰患者,纳入标准为LVEF≤35%、血利钠肽水平升高以及至少使用相当于10mg/d的依那普利的ACEI/ARB类药物治疗4周,患者同时使用了β受体阻滞剂或MRA,观察的一级终点是心血管死亡或者因心衰入院治疗。入选的患者平均基线血压水平为121/74mmhg,左室射血分数为29%,血肌酐水平为99umol/l,37%的受试者肾小球滤过率<60ml/min/1.73m²[9]。这些患者被随机分配到LCZ696(200mg,bid)组和依那普利(10mg,bid)组。结果显示一级终点事件在LCZ696组发生率为21.8%,依那普利组为26.5%,LCZ696使一级终点风险降低了20%(HR=0.8,95% CI 0.73-0.87;p<0.001)。总死亡率在LCZ696组为17.0%,依那普利组为19.8%,LCZ696使全因死亡率风险下降了16%(HR=0.84,95% CI 0.76-0.93;p<0.001),其中使心血管死亡风险降低了20%(死亡率:13.3%vs16.5%,HR=0.8,95% CI 0.71-0.89;p<0.001)。使用LCZ696的慢性心衰患者因心衰而住院的次数减少了21%(p<0.001),同时心衰症状和活动耐力也显著改善(p=0.001)。LCZ696组不良反应(停止用药、症状性低血压、血肌酐>2.5mg/dl、血钾>6.0mmol/l和咳嗽)的发生率低于依那普利组,而各种程度的血管神经水肿的发生率并无显著差异。由于其临床优越性和安全性,试验被提前结束。
   McMurray等[10]设计了一项假定分析LCZ696与安慰剂在射血分数减低的心衰患者中疗效的研究。本研究采用SOLVD-T研究[11]作为ACEI与安慰剂疗效对比的参考试验,CHARM-Alternative研究[12]作为ARB与安慰剂疗效对比的参考试验,LCZ696与安慰剂的风险比通过LCZ696与依那普利的风险比估计获得,终点事件与PARADIGM-HF试验相同,即心血管死亡和心衰住院率。结果显示,与来自SOLVD-T研究安慰剂相比LCZ696使终点事件相对风险降低了43%(HR0.57,95%CI 50-66%;P<0.0001),其中心血管死亡降低了34%(HR0.66,95%CI 56-79%;P<0.0001),心衰住院率降低了49%(HR0.51,95%CI 42-61%;P<0.0001),全因死亡率降低28%(HR0.72,95%CI 61-84%;P<0.0001)。与来自CHARM-Alternative研究的安慰剂相比,LCZ696使终点事件相对风险降低了39%(95%CI 27-48%;P<0.0001),其中心血管死亡降低了32%(HR0.61,95%CI 52-73;P<0.0001),心衰住院率降低了46%(HR0.54,95%CI 44-67%;P<0.0001),全因死亡率降低了26%(HR0.74,95%CI 61-89%;P<0.0001)。更难能可贵的是,该结果是在患者已经使用了β受体阻滞剂和MRA基础之上获得的,更说明了LCZ696在治疗心衰中的良好疗效。LCZ696是通过其独特的双相作用机制,具有独特的作用模式,抑制血管紧张素受体和脑啡肽酶,降低组织中ANGII的活性而升高循环中ANP,BNP的活性,使心衰患者紊乱的神经激素状态重新达到平衡[13]。2014年8月30日在欧洲心脏病学会年会首次公布PARADIM-HF的研究结果即引起广大医药学界的高度关注,认为LCZ696 将带来传统心衰药物治疗的革新,心衰治疗将大跨步进入一个新时代,为心衰患者治疗开启新的希望[14]。
5.展望
   目前心衰的治疗仍然是心脏科临床医生的难题之一,尚需要新的治疗策略为心衰治疗拓展新的空间。LCZ696的出现打破了沉寂十余年的心衰药物治疗策略,是第一个可能会改写心衰治疗指南的“突破性”药物。LCZ696其独特的化学构成和PARADIGM-HF试验结果的优越性, 使其具有深远的临床实践意义。2015年7月8日提前6 周获得美国FDA正式批准用于心衰患者的临床应用。

参考文献
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