阿司匹林抵抗的研究现状

  1934年,德国费利克斯·霍夫曼在其上司阿图尔·艾兴格林的指导下第一次合成了构成阿司匹林的主要物质,宣布了阿司匹林的问世。英国科学家John R. Vane爵士提出低剂量的阿斯匹林可以有效抑制血小板中血栓素(thromboxane)的分泌,并于1982年发现阿斯匹林抗炎机制,同另两位发现前列腺素及其相关活性物质的科学家同获得当年诺贝尔生理暨医学奖。自20世纪70年代起,阿司匹林作为抗血小板药物广泛用于心脑血管疾病的预防和治疗。1980年美国食品与药品管理局(FDA)核准阿司匹林用于脑卒中预防。1985年,美国FDA又核准阿司匹林用于预防心肌缺血发作。l997年,美国糖尿病协会(ADA)建议,年龄超过30岁的糖尿病病人除非有过敏、胃肠对阿司匹林不能耐受、凝血功能障碍等危险因素外都应该服用阿司匹林。大量循证医学证据证实心脑血管疾病高危患者应用阿司匹林,可使心脑血管事件如心肌梗死、脑卒中减少25%。但是,近年研究发现仍有部分服用阿司匹林的患者不能充分抑制血小板功能而致临床血栓事件的发生,被称为阿司匹林抵抗(aspirin resistance,AR)。
一 阿司匹林抵抗的不同定义及相关临床研究
  阿司匹林抵抗可能在开始服用阿司匹林时即出现,也可能在服用一段时间阿司匹林(有效)后才出现。目前尚未有公认的阿司匹林抵抗的定义和诊断标准,通常从两方面来定义AR :①服用常规剂量阿司匹林不能有效抑制血小板功能及血栓素合成者,即ADP诱导的血小板聚集率≥70%,及以5×10-3mg/ml花生四烯酸诱导的血小板聚集率≥20%,有学者称为“生化阿司匹林抵抗(biochemical aspirin resistance)”;②临床上使用治疗剂量的阿司匹林仍发生血栓事件,称为“临床阿司匹林抵抗(clinical aspirin resistance)”。临床阿司匹林抵抗有助于确定动脉栓塞高危患者,并随之采取某些干预措施来预防致死或致残,因而有更大的临床价值。Weber等[1]学者应用简单的生物化学方法和体外试验,将AR分型为:I型抵抗(药动学型),阿司匹林在体内不能抑制血栓素生成,但体外加入100mmol/L浓度的阿司匹林能完全抑制胶原介导的血小板聚集和血栓素的合成;Ⅱ型抵抗(药效学型),阿司匹林在体内外均不能抑制血栓素生成;Ⅲ型抵抗(假性抵抗),非血小板依赖的血小板活化,指尽管服用阿司匹林能完全抑制血栓素的合成,但低浓度的胶原(1mg/m1)便可引发血小板聚集。这种分类方法的可重复性和临床效用仍需加以验证。
  Patrono等[2]认为应该用“治疗失败”来描述服用治疗剂量阿司匹林后不能有效控制缺血性事件发生的现象。美国胸科医师学会(ACCP)第7次抗栓与溶栓治疗会议指出“事实上,有些患者虽然长期服用ASA,但反复发作血管事件应称为治疗失败而不是抵抗。治疗失败是所有药物治疗中常见的现象。考虑到动脉血栓的多重因素以及血小板血栓并非是引起所有血管事件的全部原因,因而一种单一的预防措施仅能预防所有血管事件的一部分,因此出现治疗失败现象不足为怪”。2005年国际血栓与止血学会针对阿司匹林“抵抗”的工作组报告中也持相同的观点。
  美国迈阿密大学医学院教授Hennekens等[3]在Circulation上发表了一篇特别报告,认为“阿司匹林抵抗”不能准确地解释服用阿司匹林人群发生的心血管事件,任何药物都不是百分之百的有效,阿司匹林也不例外。尽管部分病人存在所谓“阿司匹林抵抗”现象,但这并不妨碍将阿司匹林作为二级预防用药在临床上应用,提出将“阿司匹林抵抗”称为“治疗反应的变异”更为恰当。
  国内,胡大一教授[4]认为“阿司匹林抵抗”是不同患者对抗血小板药物治疗反应存在差异更为科学。
  1978年Mehta等报道检测一组冠心病患者的血小板聚集能力后,发现有30%的患者在服用 650mg单剂阿司匹林后血小板聚集能力仅为轻微抑制。1988年Hurlen等[5]发现在143例入选华法林-阿司匹林再梗塞研究(WARIS-Ⅱ)的患者中,有14例每天服用阿司匹林患者的血小板聚集未被抑制,而增加75mg或160mg服药剂量后仍有2例反应不佳。1990年Vejar等[6]报道一组不稳定型心绞痛患者中有17%的患者对阿司匹林反应不佳。Grotemeyer、Helgason等[7,8]亦曾报道在服用阿司匹林的卒中患者中分别有约36%和8-45%的患者是“阿司匹林抵抗者。”1994年Helgason等[8]报道了对一组服用阿司匹林预防脑梗死的患者的研究:服用≤325mg/d 阿司匹林的107例患者中,有22例患者服药两周后其血小板聚集能力仅被部分抑制,增加用药量后部份患者可获得完全抑制,但有3例患者在每天服用1300mg阿司匹林时仍表现为部分抑制。2001年,Gum等[9]发表了一组(325例)稳定性心血管病患者的血小板聚集能力的资料,入选者均服用阿司匹林(325mg/d,≥7d),利用血小板聚集实验用以判断“阿司匹林抵抗”。结果发现在上述人群中,AR的发生率为5.5%,AR多发生于女性及老年人,与种族、有无并发糖尿病、肾脏疾病、肝脏疾病及血小板数量无关。并对以上病例随访2年,观察主要复合终点事件(死亡、心肌梗死和脑血管事件),于2003年公布结果显示:最初被确定为AR的患者中,死亡、心肌梗死、脑血管事件发生率均显著增高。在17例AR患者中,4例死亡或发生心肌梗死或脑血管事件,而阿司匹林反应良好患者的309例中有30例发生不良事件。Grotemeyer等[7]检测了180例卒中后患者口服500mg阿司匹林12h后的血小板反应性,其中6O例的血小板反应性增强(占1/3),这些患者被归为“继发性阿司匹林无反应者”。 随访2年后.他发现无反应者比敏感者再发血管事件的风险高89%(分别为4O%和4.4%,P二 阿司匹林抗血小板的作用机制
  1899年,阿司匹林作为解热镇痛和抗风湿药上市,随后便发现其能延长患者出血时间,1970年即阐明其抗血小板作用机制,主要是抑制血小板的环氧化酶l(Cyclooxygenase 1,COX-1),而抗炎作用是抑制环氧化酶2(Cyclooxygenase 2,COX-2)。 COX-1又称为前列腺素H2(Prostaglandin H2,PGH2)合成酶1,它催化花生四烯酸转化为中间体PGH2,PGH2在血栓素合成酶的作用下生成血栓素A2(Thromboxane A2,TXA2),TXA2释放到血小板外可诱导血小板聚集。阿司匹林可使COX-1居于530位的丝氨酸活性部位产生不可逆的乙酰化,导致该酶永久失活,阻断血小板TXA2合成,从而抑制血小板聚集[2]。阿司匹林的血浆半衰期仅15~20 min,但由于血小板没有合成蛋白的能力,不能生成新的COX-1,因此阿司匹林的抗血小板聚集作用可持续整个血小板生存期(10d)。
  单次服用325mg阿司匹林后,由于新的血小板形成,血小板COX-1活性每天恢复约10%[12]。小剂量阿司匹林1次/d(0.45mg/kg,约30mg)可在5天内抑制95%的血清TXB2形成,如果长期坚持每天服用,这一水平可以得到维持[13]。
三 阿司匹林抵抗的机制
  尽管有大量关于阿司匹林研究,但阿司匹林抵抗产生的原因和机制尚不清楚。归纳现有文献大概有以下几种可能:
  1  剂量不足或患者依从性差:目前认为这是主要原因。阿司匹林剂量在100mg/d就可以产生对TXA2的抑制。有研究显示,阿司匹林的抗栓效应每日75~150mg与更高剂量等效,而小于75mg则效果不确定[14]。在我国,由于认识上的原因,某些医生所用的剂量往往在50mg/d甚至更低。剂量过低的阿司匹林显然不能产生充分的抗血小板效应,因而患者发生血栓性事件的可能性就高[15]。此外,由于担心阿司匹林的副作用而自行减小剂量或不能坚持长期服用,也是影响阿司匹林临床效果的重要因素。
  2 环氧化酶-2(COX-2)的可能作用:环氧化酶在人体内以2种形式存在,即COX-1和COX-2,是花生四烯酸生成TXA2和PGI2等前列腺素过程中的关键限速酶。COX-1主要在血小板、胃及肾脏中表达,存在于血小板中的COX-l数量部分是一定的,阿司匹林可使COX-1居于530位的丝氨酸活性部位产生不可逆的乙酰化,导致该酶永久失活。而COX-2存在于血管内皮细胞、平骨肌细胞及血小板当中,被细胞因子等诱导时含量增多,在多种病理情况下作用增强,COX-2结构类似于COX-1,阿司匹林对其516位的丝氨酸进行乙酰化使酶失活,但阿司匹林对COX-1的抑制作用是抑制COX-2的170倍。有实验发现COX-2在有核细胞中的表达在炎症刺激时可增强l0~20倍,由于炎症在动脉粥样硬化疾病的发生发展中有重要作用,所以这种表达增强可能与某些缺血性心脏病患者发生阿司匹林抵抗有关[16]。Weber等[17]还发现COX-2在血小板中的表达程度因人而异,因此也推测血小板中几乎不被阿司匹林抑制的COX-2是引起阿司匹林抵抗的一个可能因素。同时花生四烯酸存在跨细胞代谢,血小板以外的细胞如血管内皮细胞等通过COX-2途径生成的PGH2可被血小板利用而继续产生TXA2。这可能也会影响某些患者服用阿司匹林的疗效。PGH2可使接受阿司匹林治疗的血小板活性恢复,产生TXA2,刺激血小板聚集,并且血小板中COX-2表达程度在患者中存在很大变异,其过量表达使血小板不能有效被阿司匹林抑制,或许是缺血性心脏病患者产生阿司匹林抵抗的原因。
  3其它血小板活化途径的可能作用:血小板激活途径包括TXA2、ADP、凝血酶和血小板GPⅡb/Ⅲa受体等,阿司匹林仅阻断TXA2途径,故当凝血酶、5-羟色胺、ADP、TXA2、肾上腺素等诱导剂存在时可通过其他途径引起血小板聚集,导致AR[18]。有核细胞如单核细胞因含血栓素合成酶,也可由前列腺素PGH2合成TXA2。另外高剪切应力等物理因素也可引起血小板聚集。红细胞——血小板相互作用影响血小板反应性,红细胞表面具有的凝血和增加血小板激活能力的作用,引起TXB2合成增加、5-羟色胺和ADP释放,通过血小板释放反应、廿(烷)类物质和血小板募集导致阿司匹林抵抗,并不因为阿司匹林抑制TXA2的形成,而影响这种细胞与细胞之间的相互作用,说明血栓形成还有其他的通路[19]。
  4 单核苷酸多态性的影响:一些研究者提出特定单核苷酸的多态性可能与阿司匹林抵抗有关。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体多态性在于Ⅲa亚单位的多态性,既可以是P1(A1/A1)或P1(A2/A2)纯合子,或P1(A1/A2) 杂合子。纯合子患者比杂合子患者对阿司匹林的反应更不敏感。中欧国家20%~30%的人群携带PlA1/PlA2基因,1%~3%的人群携带(P1A2/P1A2)等位基因。具有PlA1/PlA2或PIA2/PIA2等位基因的血小板较纯合子P1A1/P1A1的活性更强,使凝血酶形成增加、血小板活化、α颗粒释放及纤维蛋白原结合阈值降低。多数研究认为,P1A2基因携带者对阿司匹林的抗血栓形成作用反应差[20]。最近Machi等[21]利用PFA-100和PCR技术对98例服用阿司匹林的患者检测后发现Pl(A1/A1)纯合子者更易发生阿斯匹林抵抗。Eikelboom等[22]还推测COX-1基因的多态性或突变可造成其对阿司匹林发生抵抗。可是迄今尚无确定这种突变的报道。Gum等[23]认为尽管阿司匹林抵抗的确切机制尚未阐明,但很有可能其基本原因是某些基因的异常。
  5 一些研究提示与阿司匹林抵抗可能有关的因素包括:年龄、性别、吸烟情况、血红蛋白水平、缺血性心脏病、高脂血症、精神紧张、应激及阿司匹林的剂量等。在Gum等[23]的研究中,阿司匹林抵抗者及半反应者比阿司匹林敏感者的年龄大,女性患者更易发生。Bornstein等[24]对阿司匹林抵抗现象做了病理对照研究:129例服用阿司匹林后又发生缺血性卒中的患者与129名对照者比较,年轻者与女性有更易发生阿司匹林抵抗的趋势,他们也发现在阿司匹林抵抗的卒中患者中,高脂血症和缺血性心脏病的发生率显著增高,但认为不能因此就下结论说这些众所周知的危险因素是影响阿司匹林抵抗的原因,而是提示应更积极地治疗这些高危患者。吸烟、高胆固醇血症、精神紧张以及应激等能增加去甲肾上腺素的释放,导致血小板聚集力增加。出现阿司匹林效应欠佳。
  6 非类固醇类抗炎药物的影响:如布洛芬等,可能通过阻止阿司匹林与COX-1结合影响其抗血小板效应。布洛芬与COX-1的阿司匹林结合位点结合,通过空间立体结构阻碍阿司匹林乙酰化丝氨酸530发生反应,从而抑制其抗血小板效应,可能是导致阿司匹林抵抗的原因之一[25]。
  7 儿茶酚胺水平增加:运动通过提高Ⅷ因子水平及血小板活性影响凝血功能,阿司匹林治疗的患者运动后血小板聚集性增加,可能与儿茶酚胺水平增加有关,体育运动及其他应急情况下,儿茶酚胺水平增加可能导致阿司匹林抵抗[26]。
  8 血小板对胶原或其他激动剂呈高反应性:胶原是血小板的强激动剂。某些个体的血小板会对胶原或其他激动剂产生高反应性,抵消或超过阿司匹林的抑制血小板效应[27]。
四 阿司匹林抵抗的检测
  由于缺乏标准化的诊断指标或简单有效的识别方法,导致不同报道的人群阿司匹林抵抗发生率差异较大,有报道在8~45%之间。目前尚无判断阿司匹林抵抗的公认标准和检测方法。
  1 血小板聚集试验:研究者一般采取服用阿司匹林100~325mg/d,≥7d,采血分离血小板,用血小板聚集仪分别测定以ADP和花生四烯酸为诱导剂时,血小板的平均聚集率。评价标准[23]:①用0.5mmol/l花生四烯酸使血小板平均聚集率≥20%;②用10μmmol/lADP使血小板平均聚集率≥7O%。满足①和②者为AR;①或②只满足一项者为阿司匹林半抵抗。该方法是目前为止评价血小板最常见的较好的方法,已为研究者普遍接受。
  2 血小板功能分析仪:血小板功能分析仪(PFA-100)是微处理器控制的仪器,可定量测定高剪切力下血小板和血小板相关的止血功能。其测定结果具有可重复性,已作为应用阿司匹林治疗时监测血小板反应的一种有效方法,并可识别AR患者[28]。
  3 快速血小板功能检测实验:快速血小板功能检测实验(RPFA)用于床边监测接受GPⅡb/Ⅲa拮抗剂的患者,因为血小板凝集的发生与活化血小板上的未被阻断的GPⅡb/Ⅲa受体成正比关系,当有GPⅡb/Ⅲa拮抗剂存在时,血小板凝集的速度和强度会迅速下降。所以RPFA用来监测GPⅡb/Ⅲa拮抗剂对血小板的阻断效果,为临床提供了一种简单、快速、准确的血小板检测方法[29]。
  4 TEG-5000型凝血监测系统:以细胞学为基础的凝血检测模式,要求用全血去监测血小板、凝血因子和其他细胞成分之间的相互作用。TEG-5000凝血系统,只要一滴血,就可以画出一个精美的平衡或不平衡的图形来描绘从最初纤维蛋白形成到血凝块溶解的全过程,如此可以据此评估出血或缺血事件,并且给予相应的治疗。它反应病人的全血中各细胞成份之间相互作用的整个凝血过程的各个数据,其结果是:判断出血和缺血事件的风险,减少血制品和凝血药物的使用,从而减少各种并发症,减少开支,改善临床治疗后的结果。Tantry[30]采用TEG分析全血血小板功能,223名患者服用325mg阿司匹林,所有病人依从性很好,只有1名患者(0.4%)对阿司匹林抵抗,结论是采用TEG系统直接分析全血的血小板功能在依从性很好的患者中很少发生阿司匹林抵抗。
  5 P-选择素:P-选择素分布于血小板的a-颗粒内和内皮细胞的Weibel-Palade小体内,经激活或凝血酶刺激后,此抗原转移到内皮细胞表面和血小板上,可用于检测活化的血小板。虽然需要复杂的设备和试剂,但可有效评估离体血小板活化程度及评价体外使用致聚剂后血小板的敏感性[31]。
  6 尿11-脱氢TXB2测定:有研究者提出尿中的尿11-脱氢TXB2水平可作为一个判断AR的指标,认为它的水平与将来发生临床事件的风险之间存在连续的、等级性的相关性。但其反应的是血小板来源和非血小板来源的TXA2生成,而且阿司匹林剂量可影响血栓素代谢产物的水平,故不是检测的特异手段。由于受尿量和肾功能的影响,阿司匹林抑制血清TXB2的水平与尿液中TXB2代谢物之间的关系没有明确的相关性[32]。
  7 出血时间测定:有人把服用阿司匹林325mg后出血时间不延长来定义AR,但影响出血时间的因素太多,目前趋于淘汰。
五 如何预防和看待阿司匹林抵抗
  阿司匹林抵抗不应影响阿司匹林的应用。全球大约有100多项大规模随机对照试验证实:阿司匹林对于各种病人均有心血管保护作用。作为心血管疾病的一、二级预防药物,阿司匹林可使非致死性心血管事件减少25~30%,致死性事件减少15~20%。这使得阿司匹林成为最为有效的,而且是费用效益比很好的治疗心血管疾病的药物之一。任何药物都不是百分之百的有效,所以服用阿司匹林的病人发生心血管事件是有一定概率的,不能因为部分病人对阿司匹林反应的变 异而放弃应用阿司匹林。
  在治疗方面,不同患者对相同剂量阿司匹林的反应性存在差异。因此,在抗血小板治疗中个体化至关重要。血栓形成是一个复杂的过程,一方面与血小板聚集能力有关,另一方面与血小板活性和血管内皮功能有关,而阿司匹林仅仅抑制了血小板聚集过程中的一个途径,因此在疾病的二级预防中单用阿司匹林可能难以达到预期效果。根据现目前的循证医学证据,应用阿司匹林预防动脉血栓栓塞的患者无需通过实验室检测有无“抵抗”来决定治疗策略,而是应该根据临床研究的证据选择适应证。AR会增加心血管事件的发生,但这一结果并不表明要限制阿司匹林的应用。AR的患者应从以下几方面来改善AR:①规范阿司匹林应用剂量,选择合适的剂量:对假性AR或小剂量阿司匹林不敏感者,通过增加阿司匹林剂量可以改善AR;建议长期使用阿司匹林的有效剂量为100mg/d(75~150mg/d)。②避免药物之间的相互作用:FitzGerald[33]指出,患者同时服用某些其他药物也是一个可能的影响,例如非甾体抗炎药可能会因竞争性阻滞COX的活性位点而妨碍阿司匹林作用于丝氨酸位点,故服用阿司匹林的患者应避免同时使用布洛芬等非甾体类抗炎药;③提高长期治疗的依从性:担心不良反应而中断阿司匹林的治疗是造成患者依从性差的主要原因。肠溶阿司匹林有助于减少消化道不良反应,提高治疗依从性。④合用或替代的抗血小板制剂:血小板ADP受体拮抗剂氯吡格雷是一个合理的选择。CAPRIE[34]研究揭示,氯吡格雷单药治疗明显优于阿司匹林单药治疗,应用氯吡格雷可以使心血管事件发生的风险下降7~8%,对于高危亚组获益更大。CURE[35]试验证实在阿司匹林治疗基础上加用氯吡格雷,可进一步改善非ST抬高型急性冠脉综合征的预后。

参考文献
1 Weber AA, Przytulski B, Schanz A et al. Towards a definition of aspirin resistance: a typological approach. Platelets,2002,13:37-40
2 Patrono C, Coller B, FitzGerald GA, et al. Platelet-active drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side effects - the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest, 2004, 126(3 suppl):234S-364S
3 Hennekens CH, Schror K, Weisman S, et al. Terms and conditions: Semantic complexity and aspirin resisitance. Circulation, 2004, 110:1706-1708
4 胡大一, 孙艺红. 正确认识阿司匹林“抵抗”. 中华心血管病杂志, 2006, 34(12):1057-1058
5 Hurlen M, Eikvar L, Seljeflot I, et al. Occult bleeding in three different antithrombotic regimes after myocardial infarction. A WARIS-II subgroup analysis. hromb Res, 2006, 118(4):433-438
6 Vejar M, Fragasso G, Hackett D, et al. Dissociation of platelet activation and spontaneous myocardial ischemia in unstable angina. Thromb Haemost, 1990, 63(2):163-168
7 Grotemeyer KH, Scharafinski HW, Husstedt JW. Two years followup of aspirin responders and aspirin non-responders. A pilot study including 180 post-stroke patients. Thromb Res, 1993, 71:397-403
8 Helgason CM, Bolin KM, Hoff JA, et al. Development of aspirin resistance in persons with previous ischemic stroke. Stroke, 1994, 25:2331-2336
9 Gum PA, Kottke-Marchant K, Welsh PA, et al. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease. J Am Col Cardiol, 2003,41:961-965
10 Mueller MR, Salat A, Stangl P, et al. Variable platelet response to low-dose aspirin and the risk of limb deterioration in patients submitted to peripheral arterial angioplasty. Thromb Haemost, 1997, 78:1003-1007
11 Eikelboom JW, Hirsh J, White JI, et al. Aspirin resistant thromboxane biosynthesis and the risk of myocardial infarction, stoke or cardiovascular death in patients at risk of high for caridiovascular event. Circulation, 2002,105:1650-1655
12 Burch JW, Standford N, Majerus PW. Inhibition of platelet prostaglandin synthetase by oral aspirin. J Clin Invest, 1978, 61:314-319
13 Patrignani P, Filabozzi P, Patrono C. Selective cumulative inhibition of platelet thromboxane production by low-dose aspirin in healthy subjects. J Clin Invest, 1982,69:1366-12372
14 Schwartz KA, Schwartz DE, Ghosheh K, et al. Compliance as a critical consiceration in patients who appear to be rsistant to aspirin after healing of myocardial infarction. Am J Cardiol, 2005, 95:973-975
15 De Caterina R, Giannessi D, Boem A, et al. Equal antiplatelet effects of aspirin 50 or 324mg/day in patient after acute myocardial infarction. Thromb Haemost, 1985,54:528-532
16 Poulsen TS, Mickley H. Is the antiplatelet effect of aspirin affected by systemic inflammation? Ann Hematol, 2004,83:728
17 Weber AA, Zimmermann KC, Meyer-Kirchrath J, et al. Cyclcooxygenase-2 in human platelets as a posssible factor in aspirin resistance. Lancet, 1999, 353:900
18 McNicol A, Israels SJ. Platelets and anti-platelet therapy. J Pharmacol Sci, 2003, 93:381-396
19 Valles J, Santos MT, Aznar J, et al. Erythrocyte promotion of platelet reactivity decreases the effectiveness of aspirin as an antithrombotic therapeutic modality: the effect of low-dosage aspirin is less than optimal in patients with vascular disease due to prothrombotic effects of erythrocytes on platelet reactivity. Circulation, 1998, 97(4):350-355
20 Jefferson BK, Foster JH, McCarthy JJ, et al. Aspirin Resistance and a single gene. Am J Caridiol, 2005, 95:805-808
21 Macchi L, Christiens L, Brabant S, et al. Resistance in Vitro to lowdose aspirin is associated with platelet P1A1(GP Ⅲa) polymorphism but not with C807T( GP Ⅰa/Ⅱa) and C-5T Kozak(GP Ⅰbalpha) polymorphisms. J Am Coll Cardiol, 2003, 42:1115-1119
22 Eikelboom JW, Hankey GJ, Thom J, et al. Enhanced antiplatelet effect of clopidogrel in patients whose platelets are lease inhibited by aspirin: a randomized crossover trial. J Thromb Haemost, 2005, 3:2649-2655
23 Gum PA, Kottke-Marchant K, Poggio ED, et al. Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease. Am J Cardiol, 2001, 88:230-235
24 Bornstein NM. Antiplatelet drugs: how to select them and possibilities of combined treatment. Cerebrovasc Dis, 2001, 11(Suppl 1):96-99
25 Capone ML, Sciulli MG, Tacconelli S, et al. Pharmacodynamic interaction of naproxen with low-dose aspirin in healthy subjects. J Am Coll Cariol, 2005, 45:1295-2301
26 Hurlen M, Seljeflot I, Arnesen H, et al. Increased platelet aggregability during exercise in patients with previous myocardial infarction. Lack of inhibition by aspirin. Thromboshis Research, 2000,99(5):487-494
27 Macchi L, Christiaens L, Brabant S., et al. Resistance to aspirin in vitro is associated with increased platelet sensitivity to adenosine diphosphate. Thromb Res, 2002, 107:45-49
28 Andersen K, Hurlen M, Arnesen H, et al. Aspirin monresponsiveness as measured by PFA-100 in patients with coronary artery disease. Thromb Res, 2002, 108:37-42
39 Malinin A, Spergling M, Muhlestein B. Steinhubl S, et al. Assessing aspirin responsiveness in subjects with multiple risk factors for vascular disease with a rapid platelet function analyzer. Blood Coagul Fibrinolysis, 2004,15:295-301
30 Tantry US, Bliden KP, Gurbel PA. Overestimation of platelet aspirin resistance detection by throbelastograph platelet mapping and validation by conventioal aggregometry using arachidonic acid stimulation. J Am Coll Cardiol, 2005, 46(9):1705-1709
31 Michelson AD. Platelet function testing in cardiovascular diseases. Circulation, 2004, 110:e489-e493
32 Cipollone F, Prontera c, Pini B, et al. Overexpression of functionally coupled cyclooxygenase-2 and prostaglandin E synthase in symptomatic atherosclerotic plaques as a basis of prostaglandin E(2)-dependent plaque instability. Circulation, 2001, 104:921-927
33 Fitzgerald GA. Parsing an enigma: the pharmacodynamics of aspirin resistance. Lancet, 2003, 361:542-544
34 CAPRIE Steering Committee. A randomized, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at riske of ischemic events(CAPRIE). Lancet, 1996, 348:1329-1339
35 Peters RJ, Mehta SR, Fox KA, et al. Effcets of aspirin dose when used alone or in combination with clopidogrel in patients with acute coronary syndrome: Observations from the clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events(CURE) study. Circulation, 2003, 108:1682-1687


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