他汀类药物对LDL-C正常的动脉粥样硬化人群的干预作用

动脉粥样硬化(AS)是导致心脑血管事件的主要病理生理学进程[1]。血浆胆固醇尤其是低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C),在动脉粥样硬化斑块的形成过程中不可或缺,高LDL-C水平是冠心病的致病性危险因素,防治心血管疾病的主要措施就是降低LDL-C[2]。他汀类药物通过降脂、抗炎、保护血管内皮功能等作用,从发病机制上阻断AS进展,稳定、逆转斑块,降低心脑血管事件发生率。他汀类药物的二级预防可使患者明显获益,但对于LDL-C正常的动脉粥样硬化人群的他汀类药物干预目前并无明确定论。

1 AS发病机制

动脉粥样硬化发病机制十分复杂,多种学说从不同角度阐述其发病机制,但都不能系统解释动脉粥样硬化的形成过程,其中主要包括了炎症学说、脂质浸润学说、内皮损伤学说及最近一些对动脉粥样硬化新的研究认识。

当某些因素,如物理、化学、免疫等因素作用于内皮细胞时,会损伤内皮细胞,导致内皮细胞在功能和器质上均发生改变,这会影响动脉内膜的完整性而造成破坏。当血浆胆固醇水平升高时,动脉内皮细胞渗透性发生改变,脂质尤其是低密度脂蛋白进入动脉管壁并聚集。ASTEROID试验[3]结果表明,将LDL-C水平降至80mg/dl以下时血管内超声显示冠状动脉斑块体积缩小并停止生长;当将LDL-C水平进一步降到60mg/dl以下时,可以看到斑块体积缩小更为明显。由此认为,LDL-C正常时,他汀类药物的降脂治疗也可逆转动脉粥样硬化进程,使斑块消退,且与剂量呈正相关。在动脉粥样硬化的形成过程中,各种炎症细胞、炎症因子参与其中,严重损伤血管内皮细胞,这更进一步促进了动脉粥样硬化进程。

在近些年对动脉粥样硬化机制的不断研究中,人们发现了更多可能导致其发生发展的机制。

内脂素可直接激活内皮细胞,是内皮功能紊乱的标志物之一,可作为生长因子促进血管平滑肌细胞增殖,促进血管炎症的发生[4]。有研究表明[5],内脂素可促进大鼠主动脉平滑肌细胞增殖。内脂素也通过对免疫细胞的免疫调节功能引起血管炎症反应[6],直接影响单核细胞的功能,促进炎症因子如肿瘤坏死因子-α,白介素-8等的合成和释放。此外,内脂素还可延长吞噬细胞存活时间,而吞噬细胞在维持血管炎症中起了重要作用。急性心肌梗死,尤其是ST段抬高性心肌梗死发生时,人体循环中内脂素水平升高,吞噬细胞和单核细胞增多,因此,内脂素在白细胞中的高表达可能增加急性心肌梗死时冠脉斑块的不稳定性[7]

在动脉粥样硬化斑块中的滋养血管储存血管干细胞,血管干细胞迁入内膜使内膜增厚,引起斑块内血管重塑。这种滋养血管并不成熟,导致微血管渗出,这一特点也决定其有运输作用,可将炎症细胞运送到斑块内,促进斑块炎症反应的发生,同时不成熟的血管也是斑块内出血的原因。炎症细胞的运送和斑块内出血是血管慢性炎症和斑块迅速进展及破裂的主要原因[8]

未折叠蛋白反应通过PERK、IRE1α、ATF6信号通路维持内质网稳态。外界因素(如管壁剪切力)作用于动脉壁时内质网功能受到影响,引起内皮细胞、平滑肌细胞、吞噬细胞内质网发生应激,启动、促进了动脉粥样硬化的发生。未折叠蛋白反应中的信号通路与炎症密切相关,在动脉粥样硬化中起重要作用。有研究显示,THP-1单核细胞和吞噬细胞中的内质网应激原BFA、衣霉素、毒胡萝卜素激活NLRP3炎症小体与PERK、IRE1α或ATF6信号通路的激活有关[9]。PERK通路可诱导死亡效应表达,IRE1α激活凋亡信号通路,使斑块内的巨噬细胞和平滑肌细胞凋亡,由未折叠蛋白反应介导的细胞凋亡与斑块不稳定性密切相关[10]

现在也有观点认为,感染引起血管内皮的损伤有利于血管壁脂质沉积,故有人提出牙周疾病引起的感染、氧化应激与AS形成有一定关系[11]

2 动脉粥样硬化斑块结构及易损斑块

Little等人发现,相当一部分心肌梗死患者梗死相关动脉的狭窄程度小于50%[12]。这提示,动脉粥样硬化性疾病的预后与斑块性质密切相关,斑块成分较斑块体积及血管狭窄程度更有意义。Muller[13]首次提出“易损斑块”一词,将动脉粥样硬化斑块中具有破损倾向,易引起急性心血管事件的斑块称为易损斑块。

易损斑块有较大的脂质核心,其纤维帽较薄,包绕有平滑肌细胞及胶原纤维,含有大量的T淋巴细胞以及吞噬细胞,伴有较多炎症细胞浸润,有外向性重构、新生血管形成等特点。Virmani等人以薄帽纤维粥样瘤来描述纤维帽<65um的易损斑块,大多数心血管事件由易损斑块的破裂和血栓形成引起,破裂、糜烂、钙化结节为其主要机制[14]

3 易损斑块的检测方法

对易损斑块进行的影像学检查包括:冠状动脉多层CT扫描、血管内超声、虚拟组织学、光学相干断层成像、冠状动脉血管镜检查、颈动脉超声等,18F-氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层[15]这种常用于肿瘤检查的非侵入性检查手段现也尝试应用于粥样硬化斑块的检测。C反应蛋白、细胞黏附分子、基质金属蛋白酶、白细胞介素、血管内皮生长因子、胎盘生长因子等这些生物学标志物被认为与急性冠脉事件相关,对这些标志物的测定可评估斑块的稳定性。正五聚蛋白-3与C反应蛋白同属正五聚蛋白超家族,在急性心梗患者中,与C反应蛋白50小时达峰时间相比,正五聚蛋白-3仅需7.5小时[16]

4 稳定/逆转斑块药物

2013年发布的国际动脉粥样硬化学会立场报告中指出,动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的首要危险因素甚至可以称为病因的就是血脂异常。改变不良的生活方式,进行治疗性生活方式干预可以降低胆固醇水平,此外,最有效降低胆固醇的方法就是药物干预[17],在现阶段,能够起到调脂及稳定斑块最有效的措施就是应用他汀类药物。

他汀类药物是胆固醇合成过程中的一种限速酶,其调脂作用能够延缓动脉粥样硬化的进展,其还具有保护血管内皮、对平滑肌细胞的增殖聚集的抑制作用,可诱导平滑肌细胞凋亡,此外,他汀类药物还有抑制炎症反应等调脂外作用,这在稳定斑块,减缓动脉粥样硬化斑块形成中起到重要作用。现有研究发现,光学相干断层成像术(OCT)测定他汀类药物治疗后的斑块破裂发生率下降,纤维帽增厚[18],表明他汀类药物可以从发病机制上稳定易损斑块。此外,调脂药物中贝特类与烟酸类药物也有延缓动脉粥样硬化斑块进展、促使斑块消退的作用。

除他汀类药物外,抗血小板药物、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂(ACEI/ARB)、钙离子拮抗剂等也可起到稳定动脉粥样硬化斑块的作用。

   血小板的抗凝作用阻碍血栓形成,其也可以对动脉粥样硬化过程中的炎症反应产生作用。血小板活化释放的炎症介质对动脉粥样硬化斑块的形成有促进作用,与斑块不稳定性密切相关,因此,抗血小板药物阿司匹林能够对动脉粥样硬化斑块起到早期干预作用[19]

在出现粥样硬化的动脉中可以观察到经膜转运钙离子明显提高,这一结果表明钙离子参与了动脉粥样硬化进程,钙离子拮抗剂可能会延缓动脉粥样硬化发展,氨氯地平能够稳定易损斑块[20],其可以参与脂质氧化过程,限制泡沫细胞的生成等。

斑块的不稳定性可因血管紧张素Ⅱ对血管系统内成分的影响而增加。因此,ACEI/ARB类药物可以改善血管内皮功能,通过缓激肽生成增多,一氧化氮合成加速从而抑制炎症反应,稳定易损斑块,减少心脏事件的发生。SECURE研究[21]发现患者服用ACEI能明显降低颈动脉内膜中层增厚速度,延缓动脉粥样硬化进展。

现有研究发现,吡格列酮在不降低LDL-C的情况下可缩小糖尿病患者斑块体积[22],吡格列酮联合他汀药物明显逆转斑块[23]

Dal-PLAQUE研究[24]显示,对于冠心病或冠心病高危患者,试验性药物胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂达塞区匹不仅未增加斑块负担,而且似乎对血管有正面影响。

CHI SQUARE ACS试验[25]旨在研究输注高密度脂蛋白是否可加快动脉粥样硬化逆转,发现应用工程化复合重组人载脂蛋白A1(CER-001)后可使斑块总体积(TAV)较基线水平显著减少,但未能在急性冠脉综合征患者中达到主要终点,HDL模拟物可能是减缓动脉粥样硬化进程的新治疗模式,但其疗效不能确定,尚需要更多研究证实。

5 他汀类药物对斑块逆转的作用

动脉粥样硬化的形成有多重因素共同作用而成,他汀类药物除了降低LDL-C水平来影响斑块形成外,其降脂外的抗炎作用可以抑制内的炎症反应,通过改善血管内皮功能保护血管内皮,降低动脉粥样硬化形成机率。

在对稳定、逆转动脉粥样硬化斑块的研究进程中,他汀类药物无疑起到举足轻重的作用。各类他汀药物研究在剂量、种类及治疗时间和评估手段等不同方面均展现了他汀类药物对动脉粥样硬化斑块稳定、延缓及逆转的作用。

在冠心病合并高脂血症人群中完成的他汀类药物研究:在日本患者人群中完成的COSMOS研究[26],观察了126例冠心病合并高胆固醇血症患者76周瑞舒伐他汀治疗效果,经用血管内超声(IUVS)检查患者冠状动脉粥样硬化斑块体积的变化情况可以发现,常规剂量即瑞舒伐他汀(2.5-20 mg/d,平均16.9mg/d)可使亚洲人群的动脉粥样硬化斑块发生逆转和消退;SATURN研究[27]选取1385例冠心病合并高胆固醇血症患者,随访104周后发现,通过IVUS检查比较瑞舒伐他汀40 mg/d和阿托伐他汀80 mg/d对动脉粥样硬化斑块的早期干预作用,结果表明强效的他汀治疗能够对冠状动脉粥样硬化斑块进展起到逆转作用。

在冠心病人群中完成的他汀类药物研究:MAAS研究[28]显示应用辛伐他汀20mg/d可以抑制动脉粥样硬化的进程;ASAP研究[29]显示,阿托伐他汀80mg可以对家族性高胆固醇血症患者增厚的颈动脉内中膜厚度产生逆转;ESTABLISH试验[30]对急性冠脉综合征行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的患者给予他汀类药物,通过血管内超声测定罪犯血管非PCI部位斑块体积变化百分数,表明阿托伐他汀20mg可逆转斑块进展;ASTEROID研究[3]在507例冠心病患者中随访两年,观察瑞舒伐他汀40mg的逆转效果,结果显示其使LDL-C降低至60.8mg/dL,目标血管的动脉粥样硬化斑块发生显著逆转;JAPAN-ACS研究[31]对252例冠心病患者随访8-12个月显示阿托伐他汀20mg/日及匹他伐他汀钙4mg/日均可缩小斑块体积,在冠状动脉临界病变群体中应用瑞舒伐它汀20mg与阿托伐他汀40mg的治疗结果显示两种他汀药物均可有效降低斑块负荷[32];Tani等人发现,普伐他汀不仅可缩小斑块体积,还可明显降低载脂蛋白B与A-1比值[33];1039例冠心病患者采取阿托伐他汀80mg/日或瑞舒伐它汀40mg/日强化他汀治疗后斑块体积明显减小且无明显药物副作用[34]

在高脂血症人群中完成的他汀类药物研究:METEOR试验[35]研究瑞舒伐他汀对低危亚临床型动脉粥样硬化人群颈动脉内中膜厚度进展的影响,证实瑞舒伐他汀40mg使患者平均最大颈动脉内中膜厚度下降0.0014mm/年。

6 现状及问题

他汀类药物对动脉粥样硬化性心血管疾病患者的获益毋庸置疑,对于低密度脂蛋白正常、已有动脉粥样硬化的无症状成年人(没有心血管病症状且未诊断心血管病的成年人)的诊断及他汀类药物治疗能否获益,目前存在争议。

美国预防医学工作组发表的最新文件草案提出,不推荐在无症状成年人群中应用颈动脉超声手段筛查颈动脉疾病,认为没有直接证据支持筛查无症状性颈动脉狭窄可减少卒中的发生率,且筛查颈动脉狭窄或使用颈动脉内膜剥脱术治疗颈动脉狭窄有可能会造成危害,此外,一般人群颈动脉狭窄患病率低,使用超声检查会使颈动脉狭窄的假阳性率升高,因此不建议使用该项检查来评估无症状成年人心血管风险,也不应进行临床干预。

但也有一些研究认为,在非药物治疗/危险因素控制效果不佳时,对有心血管疾病风险的无症状成年人进行筛查与监测、给予他汀类药物治疗也是必要的。

颈动脉内中膜增厚增加了65岁以上无心血管疾病人群的心肌梗死和卒中风险的发生率[36]。2010ACCF/AHA指南[37]推荐颈动脉内中膜厚度(CIMT)测定以评估无症状成年人心血管事件风险,Aguilar-Shea AL 等人对320名经SCORE评分的低中危患者经CIMT测定证实其中18.4%为高风险人群,从而提倡进行CIMT检测以甄别心血管事件高危人群[38]。2013年《无症状成年人心血管病危险评估中国专家共识》[39]认为测定CIMT可增加传统危险因素对心血管事件的预测价值,建议测定颈动脉内中膜厚度评估心血管危险。

他汀类药物的治疗可以减少心脑血管事件初发风险[40],《他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识》[41]提出,建议有颅内、外动脉硬化的高危患者给予强化他汀治疗来降低卒中的首次发生风险。JART研究[42]及其延展研究[43]对瑞舒伐它汀强效降脂治疗与普伐他汀常规治疗效果进行比较,瑞舒伐他汀的强效降脂治疗使CIMT逆转效果更明显,并且可改善斑块成分,稳定斑块。

HPS研究[44]中半数以上的受试者LDL-C水平处于正常水平,但也可以从辛伐他汀治疗中获得心脑血管保护作用。ASCOT-LLA研究[45]表明,在高血压组中具有高危因素的血脂中等水平的人群,在接受阿托伐他汀治疗后临床心血管事件显著减少。

在JUPITER一级预防研究[46]中,对于尚无心脑血管疾患的健康人群,瑞舒伐他汀20mg/d使该人群的主要心血管事件的相对风险(RR)降低大约44%,全因死亡风险也同时降低了约20%。但该项研究并未观察他汀类药物对动脉粥样硬化斑块的早期干预作用。

2013年《控制血胆固醇降低动脉粥样硬化性心血管疾病风险指南》[47]提出,当患糖尿病或10年内动脉粥样硬化性心血管疾病发病风险超过7.5%,即使LDL-C水平正常,动脉粥样硬化性心血管疾病高危患者也应进行一定程度的他汀治疗。

由此,他汀类药物干预低密度脂蛋白正常的动脉粥样硬化群体也可获益。

中国人基线LDL-C水平明显低于白种人,给予他汀类药物的最大剂量治疗势必会增加肝酶升高等药物不良反应的发生率。因此胡大一教授提出了心血管药物“中国剂量”的观点。我国已确定了适用于国人动脉硬化防治的他汀类药物安全有效的剂量范围,但对于LDL-C正常、已有动脉粥样硬化的无症状成年人,从其必要性与安全性角度出发,适用于该群体的他汀类药物的剂量、获益尚无明确说明。

因此,仅发现动脉粥样硬化形成、LDL-C正常的无症状成年人给予他汀类药物治疗能否获益,获益大小,该人群应用他汀类药物的必要性、安全性如何,其降脂目标及应用剂量, 应用他汀类药物后能否逆转颈动脉内中膜厚度及斑块进展及由此是否能带来心脑血管获益还需要更多研究来证实。


    2015/11/5 12:38:14     访问数:1269
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