从BRIGHT研究看比伐芦定在急性心肌梗死中的应用

作者:韩雅玲[1] 
单位:北部战区总医院[1]
   在PCI抗凝领域,近年来发表在《新英格兰医学杂志》的HORIZONS-AMI及EUROMAX等研究证实,与肝素+IIb/IIIa受体拮抗剂(GPI)相比,急性心肌梗死(AMI)急诊PCI围术期应用比伐芦定可显著减少出血和净临床不良事件(NACE)及全因死亡,但可增加急性支架内血栓发生风险;但是,2014年发表在《柳叶刀》杂志的HEAT-PPCI研究提示,与单纯应用肝素相比,比伐芦定并未减少出血,反而增高了缺血事件。由此激发了AMI急诊PCI围术期应用比伐芦定孰优孰劣的巨大争议。
   为探讨中国AMI患者急诊PCI围术期应用国产比伐芦定的疗效及安全性(BRIGHT研究),沈阳军区总医院心内科韩雅玲院士领导的研究团队以于2012年8月至2013年6月从82家中心入选了2194例拟行急诊PCI的AMI患者,术中随机接受国产比伐芦定、普通肝素或普通肝素联合替罗非班三种不同的抗凝治疗方案,观察并比较术后30天及1年时各组患者的疗效终点及安全终点,主要结果为:(1)该研究充分反映出中国AMI治疗和急诊PCI临床实践的特点:桡动脉穿刺入路应用比例接近80%;血栓抽吸接近26%;接受急诊PCI治疗患者接近97%,其中置入药物洗脱支架者超过99%;抗血小板药物均为氯吡格雷(替格瑞洛尚未在中国上市),充分反映出中国AMI急诊介入治疗的现况。(2)比伐芦定组患者术后30天NACE发生率(包括全因死亡、再梗死、急诊靶血管重建、卒中和任何出血)显著优于其他两组(比伐芦定组、肝素组、肝素联合替罗非班组分别为8.8%、13.2%、17.0%,P<0.001)。(3)30天严重不良心脑血管事件发生率三组间无显著差异(比伐芦定组、肝素组、肝素联合替罗非班组分别为5.0%、5.8%、4.9%,P=0.74)。(4)与单独应用肝素、肝素联合替罗非班相比,单独应用比伐芦定组患者整体出血事件分别减少46%和66%,3组术后30天支架内血栓(分别为0.6%、0.9%、0.7%,P=0.74)和急性支架内血栓发生率(均为0.3%)无显著差异;1年随访结果与此相似。(5)比伐芦定组患者PCI术中一次给药的ACT达标率更高(比伐芦定组、肝素组、肝素联合替罗非班组分别为96.3%、86.7%、93.4%,P<0.01),ACT时间更接近理想抗凝状态(比伐芦定组、肝素组、肝素联合替罗非班组分别为298.4±90.3 s、262.7±70.7 s、261.4±77.4 s,P<0.01)。(6)亚组分析显示,STEMI亚组分析结果与全组分析结果相一致;出血中高危亚组患者(女性、eGFR≤60 ml/min、CRUSADE评分>30分)可从比伐芦定治疗中得到更多获益。
   已有大量研究证实,PCI前常规给予负荷剂量氯吡格雷预处理的起效时间与其负荷剂量有关,300 mg负荷剂量的氯吡格雷应用后6-24 h起效,600 mg负荷剂量应用后2-6 h起效。比伐芦定的半衰期只有25 min,而完成急诊PCI的时间通常不超过1 h。这就意味着,如果术后立即停用比伐芦定,此时绝大多数患者体内的氯吡格雷尚未发挥作用,存在长达2-4 h缺乏有效抗栓药物浓度的“空白期”(仅有阿司匹林起作用),这正是PCI后急性支架内血栓形成的高峰期。既往同类临床研究都采取在PCI手术结束后立即停用比伐芦定,而BRIGHT研究首次提出了AMI急诊介入治疗术后延长高剂量比伐芦定注射至少30 min、小于4 h(平均数为234±117 min,中位数时间为180 min)的新策略,有效填补了介入术后抗栓治疗的空白窗,在减少出血风险的同时也有效降低了支架内血栓发生率,对比伐芦定这一抗凝新药起到了扬长弊端的作用。
   BRIGHT研究发布后受到国内外心血管专家关注。哈佛大学医学院David P. Faxon和Matthew A. Cavender教授发表同期述评给予正面评述:BRIGHT研究的贡献在于,引发对介入抗栓治疗中肝素最佳剂量等问题的探讨;确为延长比伐芦定给药时间的临床价值提供了证据,延长应用比伐芦定可以安全有效地减少支架内血栓;使每位患者都能获得最优的个体化抗栓效果是抗栓治疗的最终目标,为实现这一目标,需要更多的类似BRIGHT一样的研究!JAMA主编Howard Bauchner在接受中国医学论坛报采访中,也对BRIGHT研究给予了高度评价,认为BRIGHT研究的关注点(在接受直接PCI的AMI患者中应用比伐芦定)是临床中常见且重要的问题,全球的心血管介入医生几乎每天都要面对;其研究设计严谨(多中心随机对照),结果分析坚实可信;研究之前在clinicaltrials.gov进行了注册,且研究报告忠实地遵循了研究注册和统计分析计划。最近,韩国学者在JAMA杂志发表Letter评价BRIGHT研究,认为“东亚人群与西方人群相比,对抗栓药物具有独特的反应性和风险-获益特征。简单地应用基于西方人群临床数据的西方指南,可能并不适合东亚人群。因此,BRIGHT研究在种族特异性抗栓治疗策略上迈出了重要的一步。”
   在过去的20多年里,PCI围术期抗凝策略已由单独应用肝素,发展到肝素+GPI,又发展至如今比伐芦定的出现,由于比伐芦定明显减少出血风险,进一步拓宽了冠心病(尤其是AMI)患者PCI手术的指征。每一种新兴治疗药物从出现到广泛临床应用都必然伴随诸多争议,但随着临床研究的深入,相信比伐芦定在AMI介入治疗领域的运用前景会愈加广阔。

    2015/10/27 19:43:05     访问数:1129
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