利尿剂抵抗的机制及处理策略

   利尿剂作为治疗心衰的基石性药物,临床使用率达88%,但是一些心衰病人在治疗中常出现利尿剂抵抗,尤其在长期使用利尿剂者,约1/3出现利尿剂抵抗。
一、利尿剂抵抗的机制
  1.利尿剂的药效学和药代动力学发生改变:襻利尿剂由肾近端小管通过有机离子转运体主动分泌到小管液中,阻断肾小管髓襻升支粗段上皮细胞Na+-K+-Cl-转运体,从而减少Na+和水的重吸收。襻利尿剂在小管液中发挥利尿作用存在一个阈值,任何使小管液中利尿剂浓度降低的因素都会影响其利尿作用:(1)胃肠道淤血:利尿剂效应取决于药物的浓度和进入肾脏速度。轻度心衰,低剂量反应很好,因会很快被肠道吸收,迅速到达肾小管。但严重心衰者肠道淤血和水肿影响利尿剂的吸收和分布,到达肾小管药物减少,且达峰时间也相应延长,使利尿作用减弱。(2)肾功能不全:部分心衰患者伴有不同程度的肾功能损伤,使肾小管分泌利尿剂能力减低,且内源性有机阴离子积聚,与利尿剂竞争有机阴离子转运体,二者均能使小管液中利尿剂浓度减低。因此,对中到重度肾功能不全患者利尿效果减弱,需更高的起始剂量。(3)肾血流减少:心衰时,体循环血容量不足,激活交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS),使肾动脉收缩,肾血流减少,减少利尿剂的分泌。部分患者同时服用非甾体类抗炎药(NSAIDS),抑制了环氧酶活性,使体内前列腺素合成减少,从而减少肾血流影响利尿剂的分布。
  2.钠盐摄入未严格控制:当肾小管内利尿剂浓度降低后,其对Na+的重吸收能力代偿性增强,此时,若钠盐摄人量较高,则重吸收的Na+增多,利尿剂作用减低。
  3.远端肾小管上皮细胞增生:Stanton和Kaissling研究发现持续泵入呋塞米导致大鼠远曲小管和集合管上皮细胞及其线粒体体积增大,远端小管主细胞增生,转运Na+能力增强。因此,襻利尿剂使用时间较长后可能使远端小管上皮细胞发生代偿性增生,重吸收Na+能力增强。
  4.神经体液因素的影响:心衰时交感神经系统活性增强,直接促进肾小管对钠水的重吸收;RAAS激活,使肾血流减少,利尿剂在肾近端小管分泌减少,降低其尿浓度和达峰时间;RAAS激活所致醛固酮水平升高直接促进钠水潴留。
  5.低钠血症:心衰患者因利尿剂使用过度使钠排泄过多或RASS激活导致渴觉增强饮水过多而发生低钠血症,肾小球滤过的Na+减少,髓襻的Na+浓度减低,从而使利尿作用减弱。
二、利尿剂抵抗处理策略
  确认利尿剂抵抗之前,必须全面治疗心衰,包括联用ACEI、ARB、β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂抑制神经激素的过度激活;应用正性肌力药物增强心肌收缩(在急性失代偿状态时);调整饮食中钠和水的摄入量;避免应用非甾体类抗炎药,如果必须使用,同时给予前列腺素E1保持呋塞米的利尿作用。现将利尿剂抵抗处理策略介绍如下:
  1.对于中到重度肾功能不全、严重心衰肠道淤血或服用非甾体类药物者,可采用静脉注射或持续静脉输注,如用呋塞米40mg静脉滴注,继以持续静脉滴注10-40mg/h。通过连续向肾单位输注襻利尿剂,避免其血药浓度降低时发生再吸收反弹,也降低耳毒性风险。
  2.不同作用部位、不同作用时间的利尿剂联合应用:不同利尿剂作用部位和半衰期不同:(1)主要作用于肾髓襻升支髓质部的利尿剂呋塞米、托拉塞米、布美他尼等阻断Na+-K+-Cl-转运体,为高效利尿剂,半衰期较短,呋塞米约1h,布美他尼约1.5h,托拉塞米3-6h。(2)主要作用于肾髓襻升支皮质部的噻嗪类利尿剂主要阻断电中性Na+-Cl-转运体,为中效利尿剂,有氢氯噻嗪等,半衰期相对较长,氢氯噻嗪5.6~14.8h。(3)主要作用于远曲小管的利尿剂如螺内酯、氨苯蝶啶可阻断钠通道,为低效利尿剂。螺内酯每日服药1-2次时平均半衰期19h(13~24h);氨苯蝶啶1.5~2h。目前指南推荐当发生利尿剂抵抗时,可增加剂量、增加次数或2种以上的利尿剂联合应用。襻利尿剂联合噻嗪类利尿剂等;当体内醛固酮水平明显增高时,呋塞米可与醛固酮受体拮抗剂联用。该联合治疗仅适用于在静脉使用足量襻利尿剂无明显疗效的患者。足量的静脉用襻利尿剂指静脉注射或持续静脉滴人总量为160-320mg/d。
  3.联用增加肾血流量的药物:对动脉血流量减少的患者,可短期应用小剂量多巴胺(<3μg·kg-1·min-1),小剂量多巴胺主要刺激多巴胺受体,扩张肾动脉,增加肾血流量和肾小球滤过率,增加尿量。
  4.血液滤过或血液透析治疗:当上述治疗没有疗效时,考虑血液超滤或血液透析治疗。Freda等分析了近年来有关比较利尿剂和血液超滤对急性失代偿性心衰疗效的研究,发现该疗法在利尿剂抵抗的病人仍有效,且能降低再人院率,相比利尿剂治疗,单位体积液体能带走更多的Na+,并且可以控制液体的排出量,可能对交感神经系统和RAAS的激活作用较小,机体对利尿剂的反应也增强。当合并肾功能明显损害时需要进行血液透析治疗。对于所有的利尿剂治疗均无效的顽固性心衰患者,宜行超滤或肾脏替代治疗。
  5.纠正和预防稀释性低钠血症
  稀释性低钠血症的定义:稀释性低钠血症又称难治性水肿,见于心衰进行性恶化者,此时钠、水有潴留,而水潴留多于钠潴留,故称高容量性低钠血症,患者尿少而比重低。
  稀释性低钠血症的发生背景:连续使用静脉利尿剂,或较长时间每天口服速尿≥60mg,低盐饮食或进食量少。
  传统利尿剂抵抗的处理对策:1.呋塞米静脉注射40mg,继以持续静脉滴注(10~40mg/h)(Ⅰ类,A级)2.短期应用小剂量的增加肾血流的药物如多巴胺100~200μg/min(Ⅰ类,A级)。
  合并稀释性低钠血症心衰患者的预后:发生稀释性低钠血症时即使加大静脉利尿剂剂量,也难以达到理想的利尿效应,并会加重稀释性低钠血症的程度,并形成利尿剂加量→稀释性低钠血症加重→利尿效应减低→心力衰竭进行性加重的恶性循环。稀释性低钠血症的严重程度是公认的预后不良指标!
  纠正稀释性低钠血症可改善利尿剂效应:纠正低钠血症改善了袢利尿剂作用的电解质基础,可改善并恢复袢利尿剂的利尿效果。
  纠正稀释性低钠血症的方法:消化道:早餐适量咸菜。静脉补充高渗盐:3%NaCl50ml每小时10ml静脉泵入。
  静脉泵人高渗盐的注意事项:1.静脉泵人高渗盐的浓度。2.心功能状态是静脉泵人高渗盐速度的主要考虑因素:左心衰右心衰全心衰.3.边补边利尿,同时密切观察心功能状态.4.补致血钠正常低限。5.不可静脉点滴高渗盐,避免急性左心衰。6.控制液体入量。泵入浓钠但效果并不十分理想,现将刘坤申教授治疗重症心衰伴稀释性低钠血症方法介绍如下:
  羟乙基淀粉代血浆250-500ml+多巴酚丁胺60-100mg静滴,每分钟15滴,在液体输入50-100ml时,在点滴壶内加入呋塞米40mg。(可连续使用三天)。
  706代血浆+多巴酚丁胺+呋塞米利尿机制:羟乙基淀粉代血浆起到代替胶体,提高胶体渗透压,升高血压,增加肾血流量和溶质性利尿作用。多巴酚丁胺增加心肌收缩力,升提血压,并增加肾血流量,与呋塞米联用,可发生强大利尿缩水作用。
  6.纠正代谢性酸中毒
  代谢性酸中毒的发生原因:心衰持续尿少使酸性产物排出减少;或低血压低灌注使生成增加;或代偿原发呼碱。
  酸中毒降低利尿剂利尿效应的机制:代谢性酸中毒时,肾小管NaHCO2重吸收增加,使静脉利尿剂抑制髓袢升支粗段对Na离子的主动重吸收,降低髓质高渗的作用减弱,临床表现为静脉利尿剂的疗效差。
  纠正方法:及时纠正酸中毒可改善静脉利尿剂的利尿效应,当BE﹣5.0以下时要用静脉碳酸氢钠纠正酸中毒。
  注意事项:静脉利尿剂效果差及纠酸后均应及时复查血气。
  7.纠正中、重度贫血
  原因:长期慢性心衰使造血系统受抑制,进食差营养不良。
  降低利尿剂疗效的机制:高动力循环,肾血管收缩。
  纠正方法:及时输红细胞。速力菲,促红细胞生成素
  注意事项:输血过程中注意心功能状态:输红细胞前或输血同时给静脉利尿剂,预防急性左心衰。
  8.纠正低蛋白血症
  形成原因:一般情况差,长期进食不好;心源性肝硬化。
  低蛋白血症加重心衰的机制:降低血液胶体渗透压,患者多有腹腔或胸腔积液,同时利尿效应差。
  纠正:消化道补充,静脉输白蛋白,新鲜血浆、羟乙基淀粉+多巴酚丁胺静脉泵入等。
  注意事项:静脉输白蛋白,新鲜血浆时注意心功能状态,适时给利尿剂预防急性左心衰。
  9.控制合并的急性感染
  多为呼吸道急性感染。急性感染导致心衰加重的机制:感染、发热加重体循环负担.急性呼吸道感染加重基础心脏病原有的肺动脉高压.急性感染使治疗重症心衰容量负荷调整更趋困难。
  抗菌素选用原则:首选中强效广谱抗菌素,以期尽快控制感染,为治疗重症心衰争取时间。
  10.纠正低血压
  在重症心衰治疗过程中,注意避免并及时纠正低血压,低血压会使肾小球有效滤过压降低,使静脉利尿剂利尿效应降低。
  影响静脉利尿剂的绝对低血压:动脉血压<80mmHg,有效滤过压降低,肾小球滤过率减少,动脉血压<40-50mmHg时,肾小球滤过率将降到零,因而无尿。
  影响静脉利尿剂的相对低血压:长期高血压、糖尿病使肾脏入球小动脉发生器质性病变,肾小球滤过率减少。如因合并重症心衰需用袢利尿剂时,注意避免相对性低血压进一步降低肾小球滤过率而导致少尿。
  11.强的松—重症心衰利尿剂抵抗的灵药:
  糖皮质激素是主要由肾上腺皮质束状带细胞分泌的类固醇激素。糖皮质激素对肾脏有显著的生理效应。传统研究表明,糖皮质激素增加肾小管对钾和氢离子的分泌,同时增强肾小管对钠离子的重吸收,有致液体潴留和钠潴留的作用。因此,心衰患者应慎用糖皮质激素。虽然这种观点在医学界广泛流行,但却缺少数据支持。然而May和Bednarik曾报道糖皮质激素是一种特异性肾血管扩张剂,它能够扩张入球和出球小动脉,降低传入和传出阻力,增加肾小球血浆流量。
  糖皮质激素辅助治疗心衰机制:
  (一).改善患者一般状况:糖皮质激素可抑制机体对劣性刺激的反应,提高机体对不利环境的适应力。患者应用糖皮质激素后,胃纳改善,食欲增加,腹胀减轻,一般情况明显改善。
  (二).改善心肌功能:可提高心肌糖原、糖原合成酶含量,增加心肌细胞钠-钾-ATP酶的活性,提高β受体的敏感性,与体内儿茶酚胺发挥协同作用,可增强心肌收缩力,提高左室心排指数,增加心输出量。
  (三).利尿作用:能增加肾小球滤过率和肾血流量,糖皮质激素所致肾血管舒张可能性是通过增加了NO的产生,激活肾脏多巴胺能机制。糖皮质激素还通过反馈抑制垂体后叶功能,减少抗菌素利尿激素的释放,同时抑抑垂体前叶,减少醛固酮的释放,故有利尿作用。
  (四).加强肺水肿的清除:糖皮质激素能够调整肺泡上皮钠通道和钠-钾-ATP酶的活性,增加肺内血管的张力,增加肺内血管的张力,降低毛细血管的通透性,因此能增加肺泡液体的清除,加速肺水肿的治愈。
  (五).减少醛固酮的生成:应用糖皮质激素后,患者清晨ALD含量明显降低,故可减少ALD引起的水钠潴留、电解质紊乱、心肌纤维化、心室重塑及诱发心肌缺血和心律失常等作用。
  (六).抑制炎症反应:糖皮质激素对免疫和炎症的许多作用是通过调节免疫性细胞因子和其它介质实现的,生理浓度的糖皮质激素可能直接抑制IL-1、2、3、6、TNF和GM-CSF的产生及某些细胞因子的作用。糖皮质激素可通过减少炎症反应而对心血管系统产生有益的影响。通过抑制TNF-α转录和转录后水平而抑制TNF-α合成,可减少其在心衰恶化中的作用,如负性肌力、促进心室重塑、加速心肌细胞凋亡等作用。
  (七).抑制ET-1(内皮素)的合成与释放:ET是目前所知的缩血管作用最强的一种短肽,它可加重心肌损害,促使心室重塑,是参与和促进充血性心衰的致病因子之一。糖皮质激素可以通过抑制IL-1和TNF-α生物合成进而降低ET-1的生物合成和释放。
  用法用量:强的松:每日0.5-1mg/kg,早晨顿服,1周后逐渐减量,每3-5天减量5mg,直至停药。
  注意事项:1、病人白细胞不高,中性粒细胞不高,并排除各种禁忌证及急性感染征象。2、是否采用这项治疗措施,应由高年资医师权衡利弊后决定。
  在西药的基础上联合应用中药治疗利尿剂抵抗常可收到较好疗效,现将中药治疗利尿剂抵抗介绍如下:
  利尿剂抵抗的病机:气虚血瘀水停。
  利尿剂抵抗的治法:益气活血利水。
  1.改善利尿剂抵抗的复方制剂:
  (1).参附注射液(红参、炮附子)
  (2).参麦注射液(红参、麦冬)
  (3).芪苈强心胶囊(黄芪、附子、丹参、葶苈子、泽泻、玉竹、桂枝、红花、香加皮、陈皮)
  2.改善利尿剂抵抗的中成药——芪苈强心胶囊
  芪苈强心胶囊改善利尿剂抵抗机理:
  (1)益气温阳、活血通络、利水消肿。
  (2)标本兼治:治标—强心、利尿、扩血管,显著改善心衰症状。治本—抑制神经内分泌过度激活,减轻心室重构,改善心衰长期预后。
  (3)改善血流动力学;干预神经内分泌激活;延缓心室重构;增加能量供给。
  (4)芪苈强心胶囊多环节、多途径、多方位治疗慢性心衰具备西医联合用药特点。芪苈强心不仅能强心、利尿、扩血管,改善血流动力学,显著缓解心衰症状;又能干预神经内分泌过度激活、减少心室重构,改善慢性心衰发生的生物学基础,有助于改善心衰患者长期预后。
  (5)芪苈强心胶囊增强游离脂肪酸氧化水平、改善心力衰竭心肌能量代谢模式,增加心肌能量供给,保护心肌线粒体。
  (6)具有显著的利尿作用,无速尿容易引起利尿剂抵抗、电解质紊乱及加重神经内分泌激活的副作用。
  3.改善利尿剂抵抗的中药汤剂——葶苈大枣泻肺汤合真武汤
  【组成】葶苈子(包煎)20-30g大枣12枚茯苓30g白芍30g白术12g生姜30g炮附子(先煎)15-30g
  【用法】水煎300ml,分两次服。
  【功用】泻肺平喘温阳利水
  【主治】心衰重症,阳虚水泛证。胸闷憋喘,不能平卧,畏寒肢冷,小便不利,心下悸动,头目眩晕,四肢浮肿,腰下为甚,咳喘呕逆。舌质淡胖,边有齿痕,舌苔白滑,脉沉细。
  【方解】盖水之制在脾,水之主在肾,脾阳虚则湿难运化,肾阳虚则水不化气而致水湿内停。肾阳虚衰退,寒水内停,则小便不利;水湿泛溢于四肢,则沉重疼痛,或肢体浮肿;水湿流于肠间,则腹痛下利;上逆肺胃,则或咳或呕;水气凌心,则心悸;水湿中阻,清阳不升,则头眩。本方以附子、葶苈子为君药,辛甘性热,温肾助阳,宣肺平喘,化气行水,兼暖脾土,以温运水湿。臣以茯苓利水渗湿,使水邪从小便去;白术、大枣健脾燥湿和胃。佐以生姜之温散,既助附子温阳散寒,以合苓、术宣散水湿。白芍亦为佐药,以利小便,柔肝缓急止痛,防附子燥热伤阴,纵观全方,温脾肾以助阳气,利小便以祛水邪。
  【辨证要点】小便不利,肢体沉重或浮肿,舌质淡胖,苔白脉沉。
  【现代药理研究】葶苈子醇提取物具有强心作用,能使心肌收缩力增强,心率减慢,对衰弱的心脏可增加心输出量,并有显著利尿作用。真武汤具有温阳利水作用,有降低血流阻力,减轻心脏负担,增加肾血流量等作用。真武汤中茯苓、白术、生姜有利尿作用。附子具有强心作用,配白术增加血液循环。白芍(赤芍)也具有增加心肌收缩力、改善微循环的功用。附子含有乌头碱、次乌头碱、消旋去甲乌药碱等,消旋去甲基乌药碱有强心作用,乌头碱、次乌头碱有抗心肌缺血、缺氧的作用。乌头碱的强心作用,煎煮愈久愈显著。在治疗心衰这种心肾阳虚为本,水瘀互结为标的本虚标实之证时,方剂首推《伤寒论》之真武汤加减。正如《伤寒明理论》日:“真武,北方水神也,而属肾,用以治水焉。
  以上许多观点过于偏激,如利尿剂抵抗刘坤申教授应用羟乙基淀粉、强的松等药,与教材及指南相违背,2013年3月美国FDA曾对羟乙基淀粉的应用发出黑框警告,但在临床上却能收到满意疗效,且未见增加心衰患者不良事件的发生。望同道在临床中谨慎应用上述方法,不当之处,提出宝贵意见。


    2015/10/4 20:07:40     访问数:1847
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