心力衰竭容量超负荷的治疗策略

  心力衰竭是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征。其主要临床表现为呼吸困难和乏力(活动耐量受限),以及液体潴留(肺淤血和外周水肿)。心衰为各种心脏疾病的严重和终末阶段。
  容量超负荷或充血是心衰患者住院的最主要原因!早在患者出现临床症状前,血流动力学充血已经存在。血流动力学充血虽没明显症状,仍可激活神经激素、形成心内膜下心肌缺血、导致心肌坏死/凋亡,并且通过改变左室的形状(椭圆变为圆形)导致二尖瓣关闭不全,这一切均对心衰进程有不良影响。升高的右心房压力可通过降低肾脏灌注梯度而导致心肾综合征。故不仅要消除临床充血,也要消除血流动力学充血!能否及时消除器官充血与患者的预后密切相关,Drazner的研究也证实了这一点。
  治疗容量超负荷的策略包括:①利尿 ,②通过增强心肌收缩力或扩张肾血管来增加肾血流,从而增加排尿量;③超滤;④装置治疗等。
  利尿是基础治疗。2013美国心衰指南指出“对于所有有液体潴留以及大多数曾经有过液体潴留病史的患者,均应给予利尿剂。只有极个别心衰患者无需使用利尿剂而能维持干体重。2014中国心衰指南也强调“使用利尿剂维持干体重是其它心衰药物取得成功的关键因素之一;有液体潴留证据的所有心衰患者均应给予利尿剂”。在心衰治疗流程中,如果患者有液体潴留,首先要给予利尿剂作为基础治疗,然后才是金三角。
  中国心衰指南除强调规范应用常用利尿剂如袢利尿剂、噻嗪类利尿剂和保钾利尿剂外,更新亮点是推荐一种新型利尿剂选择性血管加压素V2受体拮抗剂-托伐普坦。血管加压素(也称为抗利尿激素)是人体唯一调节水代谢的激素,在下丘脑的视上核和室旁核合成,通过神经干传送到垂体后叶,故也被称为垂体后叶素。V2受体主要分布在肾脏集合管的血管面,这点和袢利尿剂不同,袢利尿剂如呋塞米在近曲小管需要有机阴离子转运蛋白(OAT-1,OAT-4)从血管面分泌到官腔面,然后随滤过液一同转运至亨利氏袢升支粗段发挥作用,故影响呋塞米的因素很多,如低蛋白血症、肾血流量下降以及一些药物等。而托伐普坦受影响的因素就少一些,它在低蛋白血症、肾功能不佳时仍然可以发挥良好作用。
  托伐普坦在微循环水平也有很大优势。它更多排出自由水,水排出去后血浆渗透压增高,同时血管内的静水力压降低,这二个合力作用可使血管外溶液向血管内移动,这样可利于消除器官充血,同时维持血管内血容量,不激活神经激素。对于血压偏低的患者,托伐普坦依然有效,而且不会降低血压。
  一系列临床试验证明托伐普坦的有效性和安全性。Saltwater临床试验患者服药长达4年,显示安全、有效。EVEREST总共入选4133位心衰患者,服用托伐普坦30mg/天,平均服药9.9月,最长2年。长期临床结果显示为中性:既不降低也不改善死亡率。在短期改善心衰症状的药物中,托伐普坦是第一个证明长期使用安全性的药物。EVEREST低钠亚组结果显示:托伐普坦降低心血管患病率和出院后死亡率。
  广大医生在如何规范应用新型利尿剂的临床实践可能遇到许多问题,如是否会引起高钠血症?什么样的患者反应性好?一些特殊人群,如老年人中的安全性和有效性?血压偏低是否能用?
  托伐普坦的临床试验除了SALT外,其它研究入选标准均没有血钠限制,这些试验并未发现高钠血症是个严重问题。日本上市后临床试验对血钠问题特别关注,发现基础血钠低的患者服用托伐普坦后血钠显著升高(P<0.001),而基础血钠正常的患者服用后血钠没有明显变化。多个研究均显示托伐普坦不是单纯只排水,也会排钠,其排钠与基础血钠相关。托伐普坦主要通过集合管上的表皮钠通道排钠,兼具阿米洛利和氨苯喋啶类利尿剂作用,同时它对亨利氏袢升段的Na-K-2Cl 转运泵的表达也有影响。尽管托伐普坦发生高钠血症并不常见,但仍有报告。日本上市后临床试验显示为3.8%,发生高钠血症的危险因素主要有:基础血钠高,特别是血钠>142mEq/L;基础血钾<3.8mEq/L;高剂量比低剂量更容易发生高钠血症。80岁以上老年人高钠血症发生比例略高于80岁以下,但没有统计学差异,进一步研究显示80岁以上老年人口渴感缺乏,喝水少,这可能是发生高钠血症的原因。除喝水少以外,其它方面:尿量、体重减轻,下肢水肿、肺淤血、呼吸困难改善等80岁以上和80岁以下老人没有区别。
  并不是所有患者都对托伐普坦有良好反应,托伐普坦可使有反应者生存率升高、再住院率降低。以往一些研究将有反应和无反应患者混在一起分析,故显示托伐普坦对预后呈中性。
  临床规范使用托伐普坦原则是:建议在入院早期就开始使用以便迅速消除器官充血、改善预后,有数据显示:入院早期即刻使用可防止肾功能损伤、改善中期预后。出院后下列患者建议继续使用:①以往有因心衰反复住院史的患者;②有容量超负荷症状(下腔静脉塌陷指数<50% 和颈静脉怒张(JVD)患者。
  急性心衰时袢利尿剂、托伐普坦和奈西立肽三药合用是一种很好的治疗策略,它们机理互补,可将袢利尿剂剂量降到最小化,避免不良反应,使疗效最大化,不仅能去除多余容量,而且能使心肾血流动力学稳定下来。
  钠西立肽主要药理作用是扩张静脉和动脉(包括冠状动脉),从而降低前、后负荷,故将其归类为血管扩张剂。实际上该药并非单纯的血管扩张剂,而是一种兼具多重作用的药物,有一定的促进钠排泄和利尿作用,利尿剂效果不佳或抵抗时应用,可改善利尿效果和肾功能,提高肾灌注;还可抑制RAAS和交感神经系统。VMAC,PROACTION以及国内的一项Ⅱ期临床研究表明,该药的应用可以带来临床和血液动力学的改善,推荐用于急性失代偿性心衰。ASCEND-HF研究表明,该药在急性心衰患者中应用安全。
  指南也建议:-当利尿剂反应不佳或利尿剂抵抗时,应用增加肾血流的药物,如小剂量多巴胺或奈西立肽,改善利尿效果和肾功能,提高肾灌注。但是ROSE研究并没有证明加小剂量多巴胺有效果。
  重组人松弛素-2(Serelaxin)是一种血管活性肽激素,具有多种生物学和血液动力学效应。RELAX-AHF研究表明,该药治疗急性心衰可缓解患者呼吸困难,降低心衰恶化病死率,耐受性和安全性良好,且对HF-REF或HE-PEF效果相仿,但对心衰再住院率没有影响。早期应用Serelaxin可降低心衰患者180天病死率,并减少器官损伤及充血征象。但是FDA2014年3月27日以11:0投票比例否决Serelaxin,因为Serelaxin在其主要试验RELAX-AHF降低了主要终点之一视觉模拟评分法测定的呼吸困难,而对另一主要终点Likert李克特量表评估的呼吸困难改善没有显著意义。李克特量表Likert scale 是更为公认的呼吸困难评分。180天死亡率虽然是预设指标,但非主要终点。
  装置治疗常用的是血液净化治疗,快速单超脱水比常规血透有更好的耐受性。2014年心衰指南指出出现下列情况之一时可考虑采用超滤治疗:
  (1)高容量负荷如肺水肿或严重的外周组织水肿,且对利尿剂抵抗;低钠血症(血钠<110mmol/L)且有相应的临床症状如神志障碍、肌张力减退、腱反射减弱或消失,呕吐及肺水肿等。
  (2)肾功能进行性减退,血肌酐>500 umol/L。
  超滤对急性心衰有益,但并非常规手段。UNLOAD研究证实,对于心衰患者,超滤治疗和静脉连续应用利尿剂相比,排水量无明显差异,但超滤治疗能更有效移除过剩的钠,并可降低因心衰再住院率。但CARESS-HFY研究表明在急性失代偿性心衰合并持续性淤血和肾功能恶化的患者中,在保护96h肾功能方面,阶梯式药物治疗方案由于超滤,2种治疗体质量减轻类似,超滤治疗不良反应较高。
  正在探索的心肌收缩调节器(CCM)治疗心衰方法,其优点是:在不增加心肌氧耗和不增加心律失常的前提下,增强心肌收缩力,能迅速改善患者的临床心功能并使心肌逆重构。它对不符合CRT适应证的HF或CRT无效的HF有一定的疗效,可改善患者的症状。但是缺乏真正的大规模多中心、随机、对照研究,其对HF的最终转归的影响暂时尚未明确,故对于真正符合CRT的Ⅰ类适应者,仍应选择CRT,心房颤动或频发室早将抑制CCM的作用,若将CCM与CRT进行整合,其临床应用前景可能更广泛。
  心衰是二十一世纪心血管领域要攻克的最后堡垒,任务重难度大。但随着科学技术快速发展会有更多新技术新方法问世用于心衰治疗。

    2015/9/25 16:28:12     访问数:1931
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