房颤患者华法林的临床应用

作者:杨睿[1] 
单位:山西省运城市中心医院[1]

血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题,抗凝治疗是减少房颤卒中并发症最重要的措施,在新型抗凝药物问世前,华法林是长期抗凝治疗唯一的选择。近年来虽然有新型抗凝药物不断问世,但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物。可是,由于华法林的作用机制和药理学特点决定了华法林剂量存在较大的个体差异、需要常规监测国际标准化比值(INR)、容易出现药物和食物的相互作用等,上述众多原因导致服用华法林的患者经常需要调整剂量。基层心血管医师对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区,非瓣膜病房颤患者大多是老年人,为了确保疗效和安全性,房颤患者华法林剂量的选择和调整应该更加规范。本文结合《华法林抗凝治疗的中国专家共识》谈一下临床应用体会。
一、华法林的临床特点

华法林经胃肠道迅速吸收,生物利用度高,口服90 min后血药浓度达峰值,半衰期为36~42 h,在肝脏代谢。华法林是一种双香豆素衍生物,通过抑制维生素K及其2,3-环氧化物(维生素K环氧化物)的相互转化而发挥抗凝作用,上述过程参与凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化。但是,华法林只能等到体内的已活化凝血因子大部分代谢后才能显现其抗凝作用,因此,给药后华法林出现抗凝作用较慢,此时测定的INR不能反映华法林在稳态时的抗凝作用。 
二、影响华法林
量效关系的因素
华法林的量效关系受遗传和环境因素的影响。 

1.遗传因素 白种人和中国人达到同一INR水平需要的华法林剂量明显不同。先天性华法林抵抗的患者需要高出平均5~20倍的剂量才能达到抗凝疗效,可能与华法林对肝脏受体的亲和力改变有关。 

2.环境因素 药物、饮食、各种疾病状态均可改变华法林的药效,因此,服用华法林的患者在加用或停用任何药物包括中药时应加强监测INR。

(1)药物的影响: 增强抗凝药物作用的药物有:①广谱抗生素,可减少肠道产生的维生素K;②阿司匹林、氯贝丁酯、磺胶药、丙磺舒等可以与华法林竞争血浆蛋白结合点,使后者的游离血药浓度增加;③液体石蜡可以减少维生素K的吸收;④氯霉素、甲硝唑、甲氢米呱、乙醇等可抑制降解华法林的酶类,使华法林浓度相对增加;⑤苯妥英钠、甲苯、磺丁脲具有相同的代谢途径;⑥阿司匹林和对乙酰氨基酚具有抗凝协同作用;⑦水杨酸类、保泰松、氯丙嗪、苯海拉明等具有干扰血小板功能作用;⑧奎尼丁、甲状腺素、苯乙双胍、氯贝丁酯具有加强抗凝药作用。

(2)饮食中摄入的维生素K(主要是绿叶蔬菜)是长期服用华法林患者的主要影响因素之一,应建议患者保持较为稳定的维生素K摄入,发生明显变化时应该加强监测。

3.影响华法林作用的疾病 长期腹泻或呕吐、乏氧状态、化疗、发热和甲状腺功能亢进等。最重要的是肝功能异常,慢性肾功能不全时华法林的剂量需求也会降低
三、华法林的监测

华法林的有效性和安全性同其抗凝效应密切相关,而剂量—效应关系在不同个体有很大差异,因此必须密切监测防止过量或剂量不足。凝血酶原时间(PT)反映凝血酶原、因子Ⅶ、因子Ⅹ的抑制程度及凝血因子X和因子Ⅱ的减少。PT经过ISI校正后计算得到的国际标准化比值(INR),华法林抗凝强度的评价采用更能客观准确反映其抗凝效果的INR。
四、华法林剂量的调整

华法林最佳的抗凝强度为INR 2.0~3.0,此时出血和血栓栓塞的危险均最低,华法林的强度均为INR目标范围2.0~3.0。
(一)初始给药

随华法林剂量不同大约口服2~7天后出现抗凝作用。中国人房颤的抗栓研究中华法林的维持剂量大约在3mg。建议中国人的初始剂量为1~3 mg,通常在2~4周达到目标范围。某些患者如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者,初始剂量可适当降低。 

如果需要快速抗凝治疗,需要普通肝素或低分子肝素与华法林联合应用5天以上,当INR达到目标范围并持续2天以上时,停用普通肝素或低分子量肝素。
(二)剂量调整 

治疗过程中剂量调整应谨慎,频繁调整剂量会使INR波动。当连续测得的INR位于目标范围之外时再开始调整剂量,仅一次升高或降低可以不急着改变剂量。由于国内华法林的剂量一般在2.5~5 mg,而华法林半衰期较长,剂量调整幅度较小时,可以采用计算每周剂量,比调整每日剂量更为精确。INR如超过目标范围,可升高或降低原剂量的5%~20%,调整剂量后注意加强监测。如INR一直稳定,偶尔波动且幅度不超过INR目标范围上下0.5,可不必调整剂量,1~2周重复测定INR。 
(三)监测频率

治疗监测的频率应该根据患者的出血风险和医疗条件,住院患者口服华法林2~3天后开始每日或隔日监测INR,直到INR达到治疗目标并维持至少两天。此后,根据INR结果的稳定性,数天至1周监测1次,根据情况可延长,出院后可每4周监测1次。如果需调整剂量,应重复前面所述的监测频率直到剂量再次稳定。长期服用华法林患者INR的监测频率受患者依从性、合并疾病、合并用药药物、饮食调整等因素影响。服用华法林INR稳定的患者最长可以3个月 监测一次INR。
(四)随临床情况调整检测频率

当新增或停用某种合用药物、生活饮食习惯发生改变,或更换不同厂家生产、不同规格、不同批号的华法林时,都应注意对PT、INR进行监测,及时调整华法林的给药剂量,避免不必要的出血或血栓形成。
(五)INR异常时处理

INR升高超过治疗范围,根据升高程度及患者出血危险采取不同的方法。服用华法林出现轻微出血而INR在目标范围内时,不必立即停药或减量,应寻找原因并加强监测。
五、华法林不良反应及处理
(一)出血

抗凝治疗可增加患者出血性并发症风险,因此在治疗前以及治疗过程中应注意对患者出血风险进行评估,并确定相应的治疗方案。华法林导致出血事件的发生率因不同治疗人群而不同。出血可以表现为轻微出血和严重出血,轻微出血包括鼻出血、牙龈出血、皮肤黏膜淤斑、月经过多等;严重出血可表现为肉眼血尿、消化道出血,最严重的可发生颅内出血。

服用华法林患者的出血风险与抗凝强度有关,还与患者是否为初始用药还是长期抗凝和是否监测凝血有关。此外,与患者相关的最重要的出血危险因素为出血病史、年龄、肿瘤、肝脏和肾脏功能不全、卒中、酗酒、合并用药尤其是抗血小板药物。患者若出现与华法林相关的严重出血,首先应该立即停药,给予维生素K1,一般为口服,若需快速逆转抗凝效应,可缓慢静脉注入(时间>3 min)维生素K1 5~10 mg。直接输注新鲜血浆或浓缩的凝血酶原制剂。
(二)急性血栓形成

包括皮肤坏死和肢体坏疽。通常在用药的第3~8天出现,可能与蛋白C和蛋白S缺乏有关。
(三)骨质疏松
和血管钙化
与干扰骨蛋白的合成有关。

另外,华法林抗凝治疗开始前应仔细评估病人卒中和出血的风险,抗凝治疗是一个长期治疗过程,应对病人和亲属讲解有关房颤和抗凝治疗的知识。病人的配合对坚持治疗,保证疗效和减少并发症都十分重要。


    2015/9/22 16:58:38     访问数:530
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