新型口服抗凝血药物的临床应用

作者:刘慧[1] 王宗帅[1] 杨睿[1] 
单位:河南省安阳地区医院[1]

在过去的40多年时间里,以华法林为代表的香豆素类是唯一被批准用于长期抗凝治疗的药物,然而华法林使用中起效慢,安全有效窗口窄,需频繁调整剂量,代谢受药物及食物影响等缺点,使华法林的应用局限。目前新型口服抗凝药物有Ⅱa和Ⅹa因子抑制剂,前者有达比加群,后者包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等。这两类药物都是针对单个有活性的凝血因子,抗凝作用不依赖于抗凝血酶,口服起效快,相对于华法林半衰期较短,具有良好的剂效关系,与食物和药物之间很少相互作用,常规使用无需监测,可以减少或者避免因用药不当造成的效果下降或者出血不良反应,且剂量个体差异小只需固定剂量服用,对医生及患者均极为方便。 
一、新型口服抗凝药
特性
(一)Ⅱa因子抑制剂——达比加群酯

达比加群酯为前体药物,口服后经非特异性酯酶转化为活性代谢产物——达比加群。作为一种直接凝血酶抑制剂,达比加群以浓度依赖方式特异性阻断凝血酶(Ⅱa因子)活性,阻断Ⅱa因子也就阻断了凝血瀑布反应的最后步骤。达比加群酯与经肝脏P450同工酶代谢的药物很少有相互作用。口服给药后,2小时内达最大血药浓度。达比加群的平均半衰期12~14小时,2~3天后达稳态。肾功能不全时半衰期延长, 重度肾功能不全(CrCl<30 ml/min)禁忌应用达比加群酯。 

与华法林比较,达比加群酯两个剂量组的出血性卒中、颅内出血、威胁生命的出血和总体出血的发生率均显著降低,达比加群酯150mg还显著降低缺血性卒中和血管性死亡风险。达比加群酯150mg和110mg两个剂量都兼具疗效和安全性的证据。150mg每日2次较华法林更显著地减少卒中和血管性死亡,大出血的风险与华法林无显著差别,临床净获益显著优于华法林,适用于大部分房颤患者。110mg每日2次疗效不劣于华法林,而大出血和致命性出血的发生率更低,更适用于出血风险较高的患者,如高龄、中度肾功能不全(CrCl 30~50 ml/min)及合并用药者。 
(二)Ⅹa因子抑制剂

Ⅹa因子抑制剂包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等,其作用是从凝血瀑布反应的上游通过抑制因子Ⅹa减少凝血酶的产生而达到抗血栓作用,与常用药物及食物间的相互作用很小,无需调整剂量和用药监控。 

1.利伐沙班 利伐沙班口服吸收迅速,2~4小时达到最大峰浓度,利伐沙班从血浆内消除的终末半衰期年轻人为5~9小时,老年人为11~13小时。中重度肝肾功能异常会增加利伐沙班血药浓度及抗凝强度。利伐沙班对治疗患者具有很好的心血管效果,包括卒中、非CNS系统性栓塞、心肌梗死(MI)和血管性死亡在内的预设定次要终点的相对风险明显降低了15%。并且,MI、血管性死亡和全因性死亡的发生率利伐沙班明显低于华法林。 

2.阿哌沙班 阿哌沙班是另一个口服的Ⅹa因子抑制剂,口服吸收快,半衰期约为12小时。该药已经在AVERROES试验中对不适合应用维生素K拮抗剂治疗的房颤患者进行了评价,阿哌沙班能够使卒中和体循环栓塞的发生降低,并且不增加出血发生风险。

3.依度沙班 依度沙班也是最新完成3期临床试验的一种口服的直接Ⅹa因子抑制剂,尚未被FDA批准。
二、新型口服抗凝药指南推荐

随着新型口服抗凝药使用人群的扩大,新型口服抗凝药在国际指南中的地位也不断上升。因此,《2014 AHA/ACC/HRS 美国心房颤动患者管理指南》将新型抗凝药也列入了推荐范围内。指南推荐,既往卒中、TIA或CHA2DS2-VASc评分≥2分非瓣膜性房颤患者均可应用新型口服抗凝药达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班(均为Ⅰ类推荐 证据级别B)。非瓣膜病房颤患者华法林不能维持INR于治疗范围,推荐使用直接凝血酶抑制剂或Xa因子抑制剂(达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班)(Ⅰ类推荐 证据级别:C);CHA2DS2-VASc评分≥2的非瓣膜病房颤患者,合并中重度CKD,可以考虑减低剂量的直接凝血酶抑制剂或Xa因子抑制剂治疗(如,达比加群酯、利伐沙班,或阿哌沙班),但安全性和疗效未明确(证据级别:C)(Ⅱa类推荐 证据级别:C)。
三、新型口服抗凝药的检测

新型抗凝药物没有简单及准确的方法用来监测这些药物抗凝作用,在监测凝血指标时,INR不具有监测价值,可选择APTT、PT、TT。 通常采用APTT监测达比加群;PT监测利伐沙班。但它们都不够灵敏,而直接血栓抑制因子定量检测(DTIs)和FXa抑制剂虽然可使用,但在多数医院还未达到常规实施。服用达比加群患者,活化部分凝血激酶时间(aPTT)低值是正常值上限的两倍以上,这表明出血风险较高,但aPTT检测不适合于服用阿哌沙班或利伐沙班患者。抽血前抗凝药物的应用时间对化验结果至关重要。最高血药浓度常出现在服用药物3小时后,最佳抽血化验时间应在服药后3小时,延迟抽血会对结果产生影响。新型抗凝药物虽然不用检测,但也存在出血风险时不被定量控制等弊病。
四、新型口服抗凝药的临床应用注意事项

除了利伐沙班,其他所有NOACs的代谢均与P糖蛋白转运体(P-gp)有关,这种转运体同样参与肾脏清除,对慢性肾病(CKD)患者应加强监测凝血情。由于NOACs具有不同的肾脏排泄率,所以使用的剂量也不同。在肾功能不全时,需要调整剂量或中断治疗。行血液透析的患者,最好避免应用NOACs,因为药物容易过量,以及目前尚不清楚透析治疗对血药浓度的影响如何。在这种情况下建议使用华法林。临界肾功能不全时建议调整剂量。偏向于选择主要经非肾脏途径排泄的Xa因子抑制剂,而非达比加群,因其主要经肾脏排泄。用新型抗凝药一定注意定期评价肾功能,特别是老年人。利伐沙班、阿哌沙班的肝脏代谢有关。对于有较高出血风险和(或)血液中血药浓度较高的患者来说,应该减少NOACs的使用剂量。达比加群、阿哌沙班、艾多沙班与进食无关,利伐沙班最好与饭同食,可达到接近100%的生物利用度。新型抗凝药由于其半衰期短,一旦停药会导致抗凝作用迅速减弱。因此,要告知患者必须坚持服药,漏服是很危险的情况。并建议同时合用质子泵抑制剂来预防消化道出血。漏服:如果NOACs为双次服用,可在下次服用前6小时补服一次,如果不能实现,不应补服;如果NOACs为单次服用,应在下次服用前12小时补服一次,如果不能实现,不应补服。 
五、抗凝药物的转换

1.当由维生素K拮抗剂(VKA)转换为新型抗凝药 如INR在2.0以下,可直接加用NOACs;如INR在2.0~2.5之间,NOAC也可立即应用,但最好选择第二日加用;如INR>2.5,需计算VKA药物的半衰期(如华法林的半衰期为36~42小时),在此段时间后再重新化验INR指标。 

2.注射用抗凝剂转换为新型抗凝药 普通肝素:不再使用肝素(半衰期±2小时)后可选用NOACs;低分子肝素:其下一剂量预计需要使用的时间可直接改用NOACs。 

3.新型抗凝药转换为维生素K拮抗剂 注意监测凝血指标,NOACs最后一次应用24小时后,注意检测INR。 

4.新型抗凝药转换为肝素、新型抗凝药物之间的转换、阿司匹林或氯吡格雷转换为新型抗凝药 均在下次用药时直接调整即可。 
六、出血并发症的处理

与华法林相比,NOACs的出血并发症相对少见。但与维生素K拮抗剂不同,发生出血并发症时,新型口服抗凝药目前尚无特异拮抗剂。①对于不危及生命的出血并发症:可给予利尿治疗,局部止血处理,必要时红细胞替代治疗,血小板替代治疗或冰冻血浆治疗。氨甲环酸可试作拮抗剂。达比加群可通过透析滤除,而其他Xa因子抑制剂则不能从透析中除去。②对于危及生命的出血并发症:除采用上述方式外,可选择凝血酶原复合体浓缩物(PCC)25U/kg,或活化的PCC 50 IE/kg,或活化因子Ⅶ。但这些应用都缺乏临床应用经验和依据。 

因此,尽管新型口服抗凝药因其高效安全方便的特点而有着良好的前景。但与华法林这一传统药物相比,临床应用经验少,价格高昂,尤基层医院现阶段还不能替代华法林成为预防房颤血栓栓塞的主角。但了解其药理特性及临床应用,可为需要抗凝治疗的病人多一种选择。


    2015/9/22 16:47:22     访问数:886
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