心力衰竭治疗中利尿剂抵抗的常见原因和处理措施

作者:刘慧[1] 葛慧敏[1] 
单位:河南省安阳地区医院[1]

   利尿剂是充血性心力衰竭患者最常用的药物,虽然还没有证据表明能改善心力衰竭预后,但它能够改善充血症状。然而,利尿剂抵抗现象在慢性严重心力衰竭和长期应用利尿剂的患者中较常见。充血性心力衰竭患者利尿剂抵抗是指在使用足量利尿剂的情况下,心力衰竭患者体内水钠潴留的状态仍未得到改善。

   一、心力衰竭患者利尿剂抵抗的常见原因
   (一)利尿剂的药效学和药代动力学发生改变
   袢利尿剂在小管液中发挥利尿作用存在一个阈值,是“阈药物”,只有超过“阈剂量”才能达到治疗效果,而心力衰竭患者较健康人群的“阈剂量”明显提高,导致利尿剂剂量相对不足,任何使小管液中利尿剂浓度降低的因素都会影响其利尿作用,常见原因有:
   1.胃肠道淤血  利尿剂效应取决于药物的浓度和进入肾脏速度。轻度心力衰竭,低剂量反应很好,因会很快被肠道吸收,迅速到达肾小管。但严重心力衰竭者肠道淤血和水肿影响利尿剂的吸收和分布,到达肾小管药物减少,且达峰时间也相应延长,使利尿作用减弱。
   2.肾功能不全  部分心力衰竭患者伴有不同程度的肾功能损伤,使肾小管分泌利尿剂能力减低,且内源性有机阴离子积聚,与利尿剂竞争有机阴离子转运体,二者均能使小管液中利尿剂浓度减低。因此,对中到重度肾功能不全患者利尿效果减弱,需更高的起始剂量。
   3.肾血流减少  心力衰竭时,体循环血容量不足,激活交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS),使肾动脉收缩,肾血流减少,减少利尿剂的分泌。部分患者同时服用非甾体类抗炎药(NSAIDS),抑制了环氧酶活性,使体内前列腺素合成减少,从而减少肾血流影响利尿剂的分布。

   (二)神经体液因素的影响
   心力衰竭时交感神经系统活性增强,直接促进肾小管对钠水的重吸收。RAAS激活,使肾血流减少,利尿剂在肾近端小管分泌减少,降低其尿浓度和达峰时间。RAAS激活所致醛固酮水平升高直接促进钠水潴留。

   (三)钠盐摄入未严格控制
   当肾小管内利尿剂浓度降低后,其对Na+的重吸收能力代偿性增强,此时,若钠盐摄入量较高,则重吸收的Na+增多,利尿剂作用减低。袢利尿剂给药次数不合适也可导致大量利尿后的钠潴留发生,尤其在未限制饮食中钠摄入患者更常见。因此,通过一日多次或连续输注袢利尿剂来限制这种“反跳”效果时,袢利尿剂常会更有效。

   (四)肾脏利钠反应的“制动现象”
   长期应用袢利尿剂常导致利钠反应减弱,这种现象常是由于细胞外液量相对或绝对减少,通过RAAS和交感神经介导的机制减少溶质向近端肾小管的运输,同时通过自适应上皮肥大和功能亢进增强远端肾单位的溶质重吸收所致。远端肾小管上皮细胞增生:持续泵入呋塞米导致远端小管上皮细胞发生代偿性增生,重吸收Na+能力增强。因此,应尽可能避免大剂量袢利尿剂长期应用。

   (五)低钠血症
心力衰竭患者因利尿剂使用过度,使钠排泄过多或RASS激活,导致渴觉增强饮水过多而发生低钠血症,肾小球滤过的Na+减少,髓袢的Na+浓度减低,从而使利尿作用减弱。

   二、心力衰竭患者发生利尿剂抵抗后的处理措施
   (一)全身因素的纠正
   首先排除患者是否同时服用影响利尿剂作用的药物如非甾体类抗炎药等,有无过量摄入钠盐、肾功能不全或严重胃肠淤血等。注意同时纠正低氧、酸中毒、低钠和低钾等,尤其注意避免和纠正低血容量状态。

   (二)改变利尿剂用法
对于中到重度肾功能不全、严重心力衰竭肠道淤血或服用了非甾体类药物者,可采用持续静脉输注袢利尿剂,如呋塞米40 mg静推,继以持续静脉滴注20~40 mg/h。通过连续向肾单位输注和多次应用袢利尿剂,避免其血药浓度降低时发生再吸收反弹,可避免因利尿剂浓度下降引起的钠水重吸收。也降低耳毒性风险。

   (三)不同作用部位、不同作用时间的利尿剂联合应用
当发生利尿剂抵抗时,可增加剂量、增加次数或2种以上的利尿剂联合应用。
   1.主要作用于肾髓袢升支髓质部的利尿剂,如呋塞米、托拉塞米、布美他尼,主要阻断Na+-K+-Cl-转运体,为高效利尿剂,半衰期较短,呋塞米约1 h,
布美他尼约1.5 h,托拉塞米3h~6h。
   2.噻嗪类利尿剂可有效辅助袢利尿剂  主要作用于肾髓袢升支皮质部的噻嗪类利尿剂,如氢氯噻嗪、氯噻酮等,主要阻断电中性Na+-Cl-转运体,为中效利尿剂,半衰期相对较长,氢氯噻嗪5.6~14.8h,氯噻酮35~50 h。噻嗪类利尿剂常在应用袢利尿剂1小时前口服给药,这种方案可有效克服利尿剂抵抗,但需严密监测体液状态和血电解质,防止引起严重血容量不足或电解质紊乱(低钾血症和低镁血症)而增加心律失常风险。
   3.合用大剂量的醛固酮拮抗剂  较大剂量螺内酯可辅助袢利尿剂实现利钠作用。由于袢利尿剂可引起RAAS系统激活加剧和继发性醛固酮增多症,醛固酮潴钠作用的抑制可增强利钠。但由于这种方法安全性数据有限,使用时需非常谨慎并密切监测容量状态和电解质,避免高血钾。

   (四)改用或联用血管加压素V2受体阻断剂托伐普坦
   托伐普坦是目前唯一上市的血管加压素受体拮抗剂。它是选择性 V2 受体拮抗剂。在微血管水平排水上,托伐普坦与传统的利尿剂有很大的差别。传统的利尿剂排出的是等渗尿,会导致和加重低钠血症。而托伐普坦只排水,不排钠,因而在水排出后,血管渗透压增高,组织里的水被吸入血管,然后再排到体外。因此其消除周围水肿的效果更好。大量的循证医学证据显示托伐普坦在去除心力衰竭患者体液潴留上的有效且安全,对顽固性水肿或低钠血症患者疗效更显著。

  (五)清蛋白与袢利尿剂短期混合应用
   清蛋白可增加有效动脉容量和增强利尿剂的反应性,但需临床严密观察。

   (六)联用增加肾血流量的药物
   对动脉血流量减少的患者,可短期应用小剂量多巴胺[<3 μg/(kg·min)],小剂量多巴胺主要刺激多巴胺受体,扩张肾动脉,增加肾血流量和肾小球滤过率,增加尿量。

   (七)血液滤过或血液透析治疗
   从20世纪80年代开始,超滤技术开始用于容量超负荷病人。这种模式基于血液滤过的原理,通过动脉-静脉或静脉-静脉通路,利用透析技术包括血液透析、腹膜透析以及体外超滤来调节心力衰竭患者容量负荷。当上述治疗没有疗效时,考虑血液超滤或血液透析治疗。近来外周静脉-静脉超滤成为利尿剂抵抗心力衰竭患者替代袢利尿剂治疗ADHF的有效方法。但使用该方法时须注意以下几点:①血管内容量移除率不能超过毛细血管再充盈率,因为这可能导致RAAS进一步激活、低血压和肾损伤。②无论是住院或门诊患者,反复超滤的获益并不明确。③于静脉通路不佳、血液高凝状态、低血压、晚期肾脏疾病、心源性休克和那些需变力性药物维持的患者,一般不适用于超滤治疗。因此,目前指南推荐,超滤治疗仅用于对初始药物治疗无反应的患者。

   虽然上述治疗方法对利尿剂抵抗有一定疗效,但是有临床研究发现大剂量使用利尿剂、联合应用利尿剂及血液超滤等治疗方法虽能改善充血症状,但能导致电解质紊乱、低血压、低血容量、肾功能损害、运动耐力下降,少见皮疹,听力下降等不良作用。因此,在利尿剂抵抗的处理过程中应密切观察患者临床症状如尿量、体重变化、呼吸困难症状的改善,监测血压、电解质、肾功能变化,并据此调整利尿剂剂量和使用方法。
 

    2015/9/18 14:55:01     访问数:823
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