氧化应激与肺动脉高压

  肺动脉高压(Pulmonary arterial hypertension,PAH)发病机制复杂,是由各种原因引起的肺血管重构,导致肺循环阻力进行性升高,最终引起右心衰竭和死亡的恶性肺血管疾病。研究表明,氧化应激及其信号转导途径及与其相关的生长因子参与肺血管重构和右心室肥厚,且抗氧化药物可有效地抑制肺动脉血管重构及肺动脉高压的发生发展 。因此,探讨氧化应激与肺动脉高压发病的确切机制,寻找抗氧化治疗的靶向治疗药物,有望成为肺动脉高压治疗的重要方向。
1. 氧化应激参与肺动脉高压过程的多个环节
  PAH的病因非常复杂,涉及一系列的机制,包括内皮功能障碍、血管活性物质失衡、氧化应激、炎症、原位血栓形成和遗传倾向等。尽管肺动脉高血压的确切机制尚未完全阐明,但研究证据表明,氧化应激在其病理生理过程中起着重要作用。肺动脉高压患者体内出现的氧化应激,包括脂质过氧化、蛋白质氧化、DNA氧化、酶类变性和抗氧化物质含量降低,且多种具有抗氧化作用的药物对肺动脉高压的动物模型都有一定的治疗作用,这也支持活性氧(Reactive oxygen species,ROS)参与了肺动脉高压的进展。此外,大量研究证实,ROS可以作为细胞第二信使,对钙离子信号转导、蛋白质磷酸化及转录因子等均有不同作用,通过活化多种信号传导途径,导致细胞结构和功能破坏以及机体组织损伤和器官病变。此外,ROS还可以调节细胞生长途径,调节细胞增殖,改变转录因子活性,抑制细胞凋亡和调节死亡。在PAH的发病机制中,血管内皮功能障碍与NO生物利用度降低相关,且氧化应激使NO的降解增加。氧化应激造成的内皮功能损伤与内皮细胞高表达细胞粘附分子和整合素,使内皮对中性粒细胞、单核细胞粘附增加,从而造成血液有形成分的改变和血栓形成。此外,Rho激酶介导的血管收缩和血管内皮功能障碍被认为是肺动脉高压的主要启动者,而血管内皮细胞的损伤在PAH的发病中被认为是促进不良内皮及平滑肌细胞增殖和血管持续收缩的主要催化剂。在缺氧性肺动脉高压诱导的右心室肥大鼠模型中,CBF/NF-Y的活化是由ROS介导使Annexin A1蛋白与CBF/NF-Y解离,而解离后的Annexin A1蛋白则在羰基化后由蛋白酶体降解,用5-羟色胺灌注离体大鼠心脏后在右心室发现蛋白质羰基化,由于肺动脉高血压患者体内有高水平的5-羟色胺,其引起的ROS信号转导也可能参与右心室肥厚的发展。
2. 肺动脉高压的抗氧化治疗
  随着ROS及其信号转导途径与肺动脉高压发病机制的研究,抗氧化治疗已成为PAH 防治的新思路。目前发现药物包括普罗布考,N-乙酰半胱氨酸,厄多司坦,大蒜素,吡咯烷二硫代氨基甲酸盐,超氧化物歧化酶,醇,二氧化硫,白藜芦醇和EUK-134等抗氧化剂复合物能够抑制肺动脉高压和右心功能不全。野百合碱诱导肺动脉高压的右心衰竭大鼠中被发现ROS的产生增加,抗氧化剂EUK-134能够降低肺动脉高血压引起的右心衰竭。白藜芦醇在治疗野百合碱诱导大鼠肺动脉高压时,可增加eNOS表达活性,降低NADPH氧化酶的活性,通过抗氧化作用改善肺小动脉的内皮功能,进而降低肺动脉压力。二氯乙酸(DCA)为代谢调节剂,增加线粒体氧化磷酸化,通过线粒体依赖的细胞凋亡,可预防和逆转野百合碱诱导的PAH,和逆转Kv1.5下调引起的肺动脉阻力增加。与氧化应激有关的新型靶向治疗药物酪氨酸激酶抑制剂和Rho激酶抑制剂在肺动脉高压的治疗中取得了一定疗效。
  综上所述,氧化应激及其信号转导途径在肺动脉高压的发病和进展过程中起着重要的作用,抗氧化治疗对PAH显示出一定的疗效。

    2015/8/23 18:30:52     访问数:1587
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