PCI围手术期脑出血的防治

  摘要:脑出血为PCI围手术期最严重的并发症之一,死亡率和致残率很高,预后较差。由于PCI术后避免血栓形成需要继续抗凝、抗血小板治疗,脑出血治疗则需要停用加重出血风险的药物,两者互相矛盾,临床抉择十分困难。本文分析了国内外有关PCI围手术期脑出血流行病学概况和脑出血危险因素,并对PCI围手术期脑出血的预防和治疗进行综述。
关键词:PCI围手术期;脑出血防治;抗血小板药物
  经皮冠状动脉介入治疗(Percutaneous coronary intervention, PCI)指联合或不联合支架植入,经心导管行球囊血管成形术,以疏通狭窄甚至闭塞的冠状动脉管腔,从而改善心肌的血流灌注的治疗方法。其具有创伤性小、出血少、安全、患者术后康复快、住院时间短等优点,正被越来越广泛地应用于临床,仅美国每年PCI即超过60万例[ ]。在支架的安全性和有效性被充分证明之后,支架植入术的使用率大幅提高,现已占到靶血管重建治疗的84%以上。支架植入术的施行使得抗凝、抗血小板治疗成为必须,用以防止支架血栓形成的出现。在此过程中,有可能发生各种并发症,其中最严重的并发症即为围手术期脑出血[ ]。
  急性脑出血和冠心病在临床上是常见病和多发病,但两者同时发病较少见。脑出血为PCI治疗的严重并发症之一,虽然少见,但是其病情凶险,预后较差,病死率在70%以上。PCI术后治疗与脑出血的治疗相互矛盾,冠脉内支架需要继续抗凝、抗血小板治疗以避免血栓形成,脑出血需要止血治疗并停用加重出血风险的药物,临床抉择十分困难。本文结合相关文献,分析PCI围手术期脑出血的流行病学趋势与现状以及相应的危险因素,对其预防、治疗方法及临床转归进行综述。
1. 流行病学趋势与现状
  临床实践中脑血管事件以卒中最为多见,依据影像学检查又可分为脑梗塞和脑出血。一项大型临床研究表明,在PCI围手术期出现脑血管事件并发症的患者中,脑出血占其中的46.5%,脑梗赛占其中的48.8%。而脑出血的患者大部分表现为脑实质出血、脑实质血肿、蛛网膜下出血和硬膜下出血,其发生率分别为33%、22%、22%和22%[ ]。
在大型临床试验HORIZONS-AMI中,研究人员收录了3602例ST段抬高性心梗(STEMI)的患者,并将其分为PCI治疗组、药物治疗组和冠脉搭桥(CABG)组,记录各组中脑血管终点事件发生情况。结果显示,在PCI组、CABG组和药物治疗组中,脑血管事件发生率分别为2.0%、14.9%和1.9%。对实验结果的分析表明,脑血管事件在PCI组中的发生率虽然远低于CABG组,但发生在PCI组中的脑血管事件致残率极高,并且在随后3年的随访中持续稳定地发生脑血管事件 [ ]。
  另一项大型临床试验RIKS-HIA记录了自1998年至2008年10年期间173233例心肌梗死患者的临床数据。结果显示,STEMI的患者1998年至2000年的心梗后30天内脑出血发病率为0.4%,该数值在2003至2004年间达到峰值0.6%,随即降至2007至2008年间的0.2%。NSTEMI的患者脑出血风险较低,变化也不显著。在接受溶栓治疗的患者中,心梗后30天内脑出血的发生率从1998年至2000年间的0.5%增至2003至2004年间的1.2%,与纤维蛋白特异药物的使用相一致。在接受PCI治疗的患者中,脑出血的发病率10年间稳定维持在0.1%的水平。自1998年到2008年,30天内脑出血的总体发病率为0.22%[ ]。
  研究自1998年到2008年30天内脑出血发病率,我们可以发现事件发生率下降了50%,整体发病率从0.2%降至0.1%,STEMI患者发病率则从0.4%降至0.2%。心梗后主要出血事件的总体发病率从2.6%降至1.8%,STEMI患者发病率则从2.9%降至2.1%。研究人员将发病率的降低归因于穿刺方法的改变、PCI中更小导管的使用、对出血防范意识的提高和有意识地减少使用IIb/IIIa受体阻滞剂。使用溶栓治疗的患者脑出血发生率升高,而同一时期内PCI治疗的患者脑出血发生率没有改变,显示纤溶药物的大量使用可能是脑出血发生率提高的原因,并且再灌注治疗本身就会引起脑出血事件的发生。
2. 脑出血的危险因素
  脑出血的危险因素很多,主要包括高血压、性别、年龄、高脂血症、糖尿病等,了解脑出血的相关危险因素有助于我们进行PCI术前的风险评估和规避风险。
  关于高血压病与脑出血相关性的研究很多,其发生的主要机制是由于长期高血压引发脑内小动脉或深穿支动脉壁透明样变性和纤维素蛋白样坏死相关,导致血管顺应性降低和管腔变细,而患者血压维持较高水平则可引起微小动脉瘤、内膜破裂或微夹层动脉瘤形成。当血压剧烈升高时,血液自血管壁渗出或动脉瘤壁直接破裂,最终导致脑出血的发生[ ]。Thomas等的研究显示,高血压患者发生脑出血的风险是正常血压的3.9倍[ ]。王薇等[ ]的研究显示,2级高血压时急性脑出血发病的或者是理想血压组11.7倍;3级高血压时或者是理想血压组的28.2倍。
  年龄同样是脑出血的重要危险因素。随着年龄增加,脑内深穿支动脉变得弯曲呈螺旋状,由于动脉壁薄、中层肌细胞及外膜结缔组织少、缺乏外弹力层等病理特点,使得深穿支动脉成为出血的主要部位[ ]。Jared等[ ]回顾性分析美国大约20000例社区人群的临床资料,发现年龄每增加10岁,脑出血发生率增加1倍,75岁以上人群其发生率是45~54岁人群的6倍。同时在老年患者中高血压病患病率高,PCI术后更易于发生脑出血并发症,尤其是在高龄老年人。
  有研究显示,在我国脑出血发病率男女比例约为1.6:1,张艳芬等[ ]研究显示,脑出血患者中男性(61.5%)明显多于女性(38.5%)。<60岁时男性(41.8%)明显多于女性(33.2%);>60岁时女性(66.8%)的比例明显上升,这可能与绝经后雌激素的保护作用下降有关。
  有报道显示脑出血的发生与TG水平增高呈正相关。徐默玲[ ]对高脂血症患者应用降脂药物治疗后,结果显示非致死性心肌梗死减少60.8%,致死性心肌梗死减少32.2%,冠心病猝死减少23.4%,其他冠心病事件减少3.1%,脑卒中减少26%。高脂血症与冠心病和脑出血的发生、发展呈正相关。调节患者血脂水平不仅可以降低脑出血事件发生同时也可更加显著的降低冠心病的发生。
  糖尿病是引发脑出血的主要原因之一,同时脑出血亦是致使糖尿病病人死亡的重要因素。据研究试验表明,患有糖尿病的病人出现脑血管病的概率是未患有糖尿病者的3倍。其发生的主要机制是由于高血糖使血管平滑肌细胞及动脉内皮细胞的蛋白激酶C的活性增强,从而增加血管细胞的数量,使细胞的渗透性增加,最后导致糖尿病患者的脑出血现象不受控制,出血量增加。
3. 抗血小板策略
  抗血小板药物在PCI围手术期被广泛使用以防止支架血栓栓塞事件的发生。目前已被证实有效且应用于临床的抗血小板药物有三类,分别为:环氧化酶抑制剂,代表药物为阿司匹林;ADP受体阻滞剂,代表药物为氯吡格雷和替格瑞洛;GP IIb/IIIa受体阻滞剂。所有这些药物都应用于PCI围手术期,尽管上述药物都具有较好的风险收益比,但包括脑出血在内的严重出血事件的风险依然有轻微的升高。
  阿司匹林
  尽管阿司匹林治疗引起的脑出血的风险被认为极低,但是已经有研究发现因冠心病接受阿司匹林治疗的患者脑出血事件发生增多。包含16个随机对照临床研究,囊括55642例患者的荟萃分析研究表明,与阿司匹林相关的脑出血相对风险为1.84。Antiplatelet Trialists´ Collaboration也报告,接受抗血小板治疗,尤其是阿司匹林治疗的患者,脑出血事件风险增高22%[ ]。
  阿司匹林联合维生素K拮抗剂能够增加脑出血事件的发生风险。一项囊括5个随机对照临床研究的荟萃分析表明,阿司匹林联合华法林的脑出血事件相对风险为2.6[ ]。一项超过100000例患者的回顾研究也得到类似的结果[ ]。
氯吡格雷和替格瑞洛
  CAPRIE, AASPS和MATCH三个随机对照临床研究显示,接受氯吡格雷和替格瑞洛的患者脑出血发生率在0.2%到0.4%之间。在MATCH实验中,接受氯吡格雷和阿司匹林双联抗血小板治疗的冠心病患者脑出血风险上升4%。最新的CHARISMA实验显示,接受阿司匹林和氯吡格雷联合治疗的患者脑出血事件的发生几率与单用阿司匹林的患者相似。与此相反,在研究急性冠脉综合症的CURE实验中,阿司匹林和氯吡格雷联合治疗的患者颅内出血的风险(0.15%)高于单用阿司匹林的患者(0.1%)[ ]。
  GP IIb/IIIa 受体阻滞剂
  4项1991年至1997年开展的囊括256家欧美研究中心和临床医院、收录8555例接受PCI治疗患者的双盲随机对照试验显示,使用阿昔单抗的患者和使用安慰剂的患者在卒中发病率上未表现出显著差异。其中,非出血性卒中在阿昔单抗治疗组的发病率为0.17%,在对照组为0.20%。而脑出血在两组的发病率分别为0.15%和0.1%[ ]。随后的6个临床对照实验中,接受GP IIb/IIIa 受体阻滞剂治疗的患者也表现出相似的结果。在EPIC、CAPTURE 和EPILOG实验里接受GP IIb/IIIa 受体阻滞剂治疗的患者中,接受标准剂量肝素的患者脑出血发病率高于接受低剂量肝素的患者,提示PCI后应用GP IIb/IIIa 受体阻滞剂治疗的患者应接受低剂量、根据体重调整过的肝素。
  综上可以发现,虽然抗血小板药物与脑出血风险的关联尚未证实,但其具有较好的风险收益比,现仍提倡应用于PCI围手术期。但高风险患者和已经出现脑出血的患者应暂时停用抗血小板药物,避免出血风险增加。
4. 脑出血及其并发症治疗
  根据2015 AHA/ASA 发布的自发性脑出血诊疗指南,对于颅内、蛛网膜下腔和硬膜下出血患者,出血急性期临床医生应停用抗凝和抗血小板药物1~2周,并用新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物和维生素K来消除华法林作用;硫酸鱼精蛋白对抗肝素作用;同时检测血小板和凝血功能,异常时可适当输注血浆和血小板以改善出血情况。早期出血量小可给予甘露醇、呋噻米降低颅内压,小脑出血伴神经功能恶化、脑干受压和/或脑室梗阻致脑积水者可考虑开颅清除术和微创清创等手术。出血后何时重启抗栓治疗取决于动静脉血栓栓塞和再出血风险以及患者整体状态。
  针对PCI术后脑出血的具体处理措施尚未达成共识。2004年ACC/AHA的急性ST段抬高心肌梗死指南中,建议溶栓治疗后脑出血的患者停用所有抗血小板、抗凝和抗纤溶药物,根据临床状况输注新鲜冰冻血浆、鱼精蛋白或血小板等治疗。但是PCI术后新置入金属支架,完全停药或应用止血药物后支架内急性血栓形成的风险极高,因此个体化治疗非常关键[ ]。
应激性溃疡是重型颅脑损伤后常见并发症,发生突然、死亡率高,且无特效药治疗。故一旦出现,应立即组织抢救,让患者头偏一侧防止误吸,监测血压、静脉输液、输血及抑酸药。下胃管清除胃内积血,冰盐水洗胃,间断凝血酶粉灌注,亦可应用立止血静脉或肌肉注射。
  肺内感染也是脑出血后常见并发症,首先需保证室内空气清新,保持患者呼吸道通畅,做好气管切开术的护理,促进痰液排出,口腔护理每日2次,并据痰培养合理有效地应用抗生素。
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