地高辛治疗心力衰竭的过去、现在和将来

作者:郑刚[1] 
单位:天津瑞京医院[1]

   地高辛是心血管内科应用最久的药物之一,传统上用于治疗心力衰竭(HF)和心房纤颤患者。过去大量的临床观察显示地高辛可降低HF患者的再住院、改善HF伴快AF患者的症状;可以控制快AF患者的心室率、改善患者生活质量。因此,将地高辛作为治疗HF一个药物治疗的基石[1]。但是,进入循证医学的现在发现,有关地高辛与HF患者死亡率的随机对照研究尚少,仅有的几项随机对照研究对早期地高辛对HF患者有益的结论提出质疑,所有地高辛在治疗HF地位迅速在降低。尽管地高辛在临床应用已达100年,但将来要解决的问题仍很多,如地高辛最佳适应症人群是谁?地高辛理想的剂量是多少?地高辛可能对哪些HF患者有害等。
1 过去地高辛对HF患者有益的临床证据
   自1977年至1997年,有关地高辛的双盲、随机安慰剂对照的试验有16个。但除DIG试验外,大部分是病例数不到100例、不以病死率为终点的小型试验。一致的结果是地高辛可减少HF的恶化、增加运动能力、改善生活质量。Ahmed等[2]对DIG研究(n=7788)中地高辛短期作用做了post-hoc分析。在这项研究中,门诊正常窦性心率的慢性射血分数正常心力衰竭(EFPHF)与射血分数减低心力衰竭(EFRHF),且服用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)与利尿剂的患者被随机分配应用安慰剂(n=3899)或地高辛(n=3889)。结果发现,地高辛的中位剂量(0.25 mg/d)与目标血清地高辛浓度(0.8~2.5 ng/ml)均高于目前推荐水平。地高辛组与安慰剂组的一年全因死亡人数分别为392例和448例[地高辛风险比(HR)为0.87;P=0.043]。心血管事件死亡与HF死亡的HR分别为0.87(P=0.072)和0.66(P=0.001)。地高辛组与安慰剂组全因住院人数分别为1411例和1529例(风险比,0.89;P=0.002)。心血管事件住院与HF住院的的HR分别为0.82(P<0.0001)和0.59(P<0.0001)。 结果提示,地高辛可以降低慢性HF且接受ACEI与利尿剂治疗患者的1年病死率。
   2011年Andrey等[3]探讨了地高辛对HF患者病死率的影响。该项研究前瞻性的入选了4467例HF患者且平均随访8年,进行倾向配对分析,观察的主要预后指标包括全因死亡、心血管死亡、因HF住院。结果显示,地高辛治疗与全因死亡(HR=0.90)、心血管死亡(HR=0.87)、因HF住院(HR=0.91)、30天因HF再住院(HR=0.88)和门诊就诊(HR=0.94)降低相关。在校正可能的混杂因素后,地高辛改善HF患者预后的这种作用独立于性别、HF的类型。该结果提示,地高辛可以降低男性或女性、EFPHF或EFRHF患者的病死率。2012年《欧洲心脏杂志》在线发表了意大利和英国学者的一篇短评表明,与伊伐雷布定相比,应用地高辛降低心率也可降低EFRHF患者的心血管死亡或入院危险[4]。
   Robert等[5]将参加DIG试验中6800例非卧床左室射血分数(LVEF)≤45%的年龄≥65岁的3405例患者随机分配到地高辛组和安慰剂对照组。观察终点主要是30天全因住院率。结果显示,在随机后第一个30天,地高辛和对照组全因住院率分别为5.4%和8.1%(HR=0.66,P=0.002)。地高辛降低心血管(HR=0.53,P<0.001)和因HF住院(HR=0.40,P<0.001);可以显著降低30天死亡率(HR=0.55,P<0.001)。该结果提示,地高辛可以降低非卧床老年EFRHF患者住院率[6]。
   Testani等[7]观察了地高辛对改善肾功能(IRF)及患者预后的影响,该研究入选了980例参加DIG试验者。IRF定义:住院后估测肾小球虑过率(eGFR)增加≥20%。结果显示,使用地高辛患者发生IRF者多(OR=1.60,P=0.02)(平均eGFR改善了34.5±15.4%)。在无IRF患者,地高辛与死亡和住院危险降低无关(HR=0.96,P=0.67)。但是,在IRF患者,地高辛可以改善HF患者的住院率(HR=0.49,P=0.006)。该研究提示,地高辛可以改善HF患者肾功能,在肾功能获得改善的患者,地高辛可以降低HF患者住院危险。
   一般认为地高辛禁用于EFPHF患者,通常依据的是临床观察性研究或非随机化的研究结果。为了进一步调查这一危险,Kitzman等[8]分析了地高辛对988例EFPHF患者的作用,应用的数据来自洋地黄调查研究辅助试验,这项试验与DIG的主要试验平行进行。 LVEF>45%的患者被随机分配接受四种地高辛剂量(0.125、0.25、0.375或0.50 mg)中的一种或匹配的安慰剂治疗,根据患者的年龄、性别、体重和血清肌酐水平来确定药物剂量。在平均37个月的随访中,地高辛治疗组有102例(21%)患者出现主要的研究终点(HF入院或HF死亡),安慰剂治疗组有119例(24%)患者发生主要终点,相当于地高辛组的主要终点有18%的相对下降。 地高辛组的HF入院也有21%的相对危险降低。这项研究的结果提示,地高辛对EFPHF患者的死亡率、总的心血管发病率没有净的有益影响。但是,它也没有净害处。
2 质疑声四起的现在
   2002年,Rathore等[9]在《新英格兰医学杂志》上报告,服地高辛的HF女患者死亡危险比不服者高4.2%(两者分别为33%和28.9%),但两组男患者的死亡率相同。排除男女之间其它不同因素后,研究者发现地高辛使女性死亡危险增加了23%。但2012年Flory等[10]使用美国健康信息网络人群数据库进行的一项大规模队列研究则显示,地高辛对死亡率的影响无性别的差异,地高辛对女性和男性死亡率影响的HR均为1.00。
   Butler 等[11]对参加Val-HeFT研究的5010例HF患者进行分析,探讨地高辛对全因死亡率、首发事件和因HF住院的影响。结果显示,地高辛的使用与全因死亡率(21.1%和15.0%,P<0.001)、首发事件(34.6%和21.7%,P<0.001)和因HF住院(19.1%和10.1%,P<0.001)危险升高显著相关。在校正基线特征包括:治疗药物、基线心律后接受地高辛治疗仍与全因死亡率(HR=1.78)、首发事件(HR=1.35)和因HF住院(HR=1.41)相关。倾向性配对分析的结果仍不变。该研究提示,地高辛对HF患者治疗无益或可能有害。
   在DIG试验中,地高辛可以降低老年EFRHF患者30天住院率。但是地高辛对老年EFPHF作用尚不清楚。Hashim等[12]将DIG试验进行了补充分析,988例舒EFPHF患者,631例年龄≥65岁、311例患者使用地高辛。结果显示,安慰剂组和地高辛0.125mg/d组及0.25mg/d组随机后30天全因死亡率分别为4%和9%(P=0.026);30天、3个月和12个月全因死亡率的HR分别是2.46、1.45和1.14。地高辛相关心血管、HF和不稳定心绞痛30天住院的HR分别为2.82、0.51和6.21。该结果提示,地高辛可使老年EFPHF患者30天全因住院危险显著增加。
   Freeman等[13]对2006~2008年2891例既往未使用过地高辛,最近诊断为EFRHF的患者进行研究,其中18%开始地高辛治疗,中位随访2.5年。调整LVEF、性别、种族、民族、体质指数、缺血性或心律失常性心脏病、植入除颤起搏器(ICD)、冠状动脉介入治疗或冠状动脉搭桥术史、肾功能、其他心血管药物使用、电解质、入选前每年门诊次数及地高辛使用的倾向性评分后,使用地高辛显著增加全因死亡率(HR=1.72),目前正在使用(HR=1.55)或未使用β受体阻滞剂(HR=2.49)的患者,使用地高辛均增加全因死亡率,且未降低HF住院风险。Vamos等[14]对1993年以来有关地高辛的共计19项研究中的9.1万余例HF患者数据进行了荟萃分析。中位随访2.5年,结果显示地高辛与全因死亡风险增加相关,可分别使HF患者死亡风险增14%。
3 精准治疗的将来
   为什么会出现地高辛治疗HF患者预后相互矛盾的结果呢?一项对DIG试验广泛的事后分析可能会告诉我们部分答案。这项研究的目的是不管患者的LVEF如何,在考虑地高辛血浆浓度(SDC)的情况下,了解地高辛对全因死亡率和HF入院的影响。 事后分析纳入了5548例患者:随机抽取了1个月时有SDC数据的1687例患者,随机抽取了1个月时仍然存活的3861例安慰剂组的患者。与安慰剂组相比,SDC在0.5~0.9 ng/ml之间与死亡率(29%,安慰剂组33%;校正后的危险比AHR=0.77)、全因入院率(64%,安慰剂组67%;AHR=0.85)、HF入院率(23%,安慰剂组33%;AHR=0.62)较低相关。SDC在1.0 ng/ml时与HF入院率(29%,安慰剂组33%;AHR=0.68)较低相关,但对死亡率没有任何影响。SDC在0.5~0.9 ng/ml之间降低了大范围HF患者的死亡率,与LVEF>45%(P=0.834)或性别(P=0.917)没有相互作用。 该研究提示,SDC在0.5~0.9 ng/ml之间降低了所有HF患者的死亡率和入院率,包括那些EFPHF的患者。SDC水平较高时,地高辛降低了HF入院率,但对死亡率或全因入院率没有影响[15]。
Ather等[16]将DIG数据库分成20个群,采用COX回归分析探讨地高辛与死亡率的关系。结果发现,地高辛可能对某些HF患者无益或有害。这些患者包括女性、高血压、LVEF>45%、收缩压高者。另一项DIG试验高危亚组分析采用的是随访2年时的数据,高危慢性HF患者是指NYHA分级为III-IV级,或LVEF<25%,或心胸比例(CTR)>55%,在6800例中共有4367例。主要终点为全因住院或全因死亡,次级终点为HF住院或HF死亡。亚组分析结果显示,全因住院或全因死亡事件发生率在地高辛组为64%,安慰剂组为67%(P<0.001);HF住院或HF死亡事件发生率在地高辛组为26%,安慰剂组为36%(P<0.001)。因此,这些亚组分析证实,地高辛能够改善高危HF患者的预后,并且主要通过降低HF住院来改善HF和死亡的联合终点[17]。
Jorge等[18]将268例失代偿HF住院患者,根据有无房颤分成2组:AF组(n=89例)和窦性心律组(n=179例)。对每组进行使用和未使用地高辛比较,平均随访3.3年。结果显示,对窦性心律的失代偿HF住院患者,地高辛对死亡危险无显著影响(19.1%和22.5%,p=0.788)。对AF的失代偿HF住院患者,地高辛可以降低中期死亡率(18.8%和46.6%)。地高辛不影响失代偿HF患者的再住院。该研究提示,地高辛可以改善伴AF的失代偿HF且接受理想药物治疗患者的预后,但对于窦性心律患者无益。
   Ahmed等[19]为了探讨地高辛是否可以降低急性失代偿HF(AHF)的再住院率,入选了5153例享受医疗保险因AHF住院且接受地高辛治疗患者。结果显示,接受和未接受地高辛治疗患者30天再住院率分别为17%和22%(HR=0.77)。但是,这种益处仅见于LVEF<45%的患者(HR=0.63);在LVEF>45%的患者则无(HR=0.91)。该研究提示,地高辛仅降低AHF且LVEF<45%患者的再住院率。对LVEF>45%的患者则无作用。
   MADIT-CRT试验调查了地高辛对植入心脏除颤起搏器(ICD)和具有除颤功能心脏同步化治疗装置(CRT-D)的轻度HF患者死亡率影响。入选的1820例患者具有轻度HF(NYHA分级Ⅰ和Ⅱ级) 、QRS间期延长(≥130ms)、LVET≤30%。结果显示,地高辛与HF/死亡(HR=1.07,P=0.56)、HF(HR=1.1,P=0.76)、或死亡(HR=0.93,P=0.71)无关。但地高辛可以显著增加室性心动过速(VT)/心室纤颤(VF)危险(HR=1.41,P=0.002);在心率≥200次/分的患者,地高辛可以使VT/VF的危险增加65%(HR=1.65,P<0.001),而在心率<200次/分的患者,地高辛不增加VT/VF的危险(HR=1.20,P<0.19)。该研究提示,对于植入ICD和CRT-D的轻度HF患者,地高辛与发生HF/死亡事件无关。但是,对心率≥200次/分的患者,地高辛可以增加VT/VF的危险[20]。
   通过对上述新发表的临床试验回顾,我们可以发现地高辛与HF患者死亡率有如下的关系:
   ①HF患者血浆地高辛浓度与死亡率相关,SDC<1.0 ng/ml时,地高辛对HF患者有益或无 害。但当SDC>1.0 ng/ml时,地高辛可能使HF患者死亡率增加。
   ②地高辛可能对某些HF患者无益或有害。这些患者包括女性、高血压、LVEF>45%、收缩压高者。
   ③高危仅对高危HF患者有益,高危HF患者是指NYHA分级为III-IV级,或LVEF<25%,或心胸比例(CTR)>55%。
   ④地高辛对伴AF的HF有有益,但对于窦性心律的HF患者无益或有害。
   ⑤地高辛可能对EFRHF患者有益,但对EFPHF患者则无作用。
将来我们可以根据上述地高辛与HF患者死亡率的关系,对HF患者进行精准和个体化治疗。在获取更多研究证据之前,以下情况下仍可考虑为HF患者应用地高辛治疗:
   ① 慢性HERHF患者经过利尿剂、ACEI或ARB、β受体阻滞剂以及醛固酮拮抗剂充分治疗后,LVEF仍<45%有HF症状者。无临床症状的HF患者以及EFPHF患者不建议使用该药治疗。
   ②慢性HERHF伴快速房颤且不能耐受β阻滞剂治疗者,或经β受体阻滞剂治疗效果欠佳者(可联合应用β受体阻滞剂与地高辛)。
   ③急性HF伴快速心室率房颤的患者。
   应用地高辛治疗时一般每日剂量不超过0.25mg,老年人或肾功能减退者应减小剂量。为控制快速房颤患者的心室率,有时需要用至较大剂量(一般不超过0.5mg/d),此时需要密切观察其不良反应,并且注意监测地高辛血药浓度。无条件监测者,不建议使用超过0.25mg/d的剂量,以免发生洋地黄中毒。
4 小结 
  早期临床研究提示,地高辛对HF患者有益或无害。地高辛可以缓解HF患者的症状,特别是合并房颤的HF患者,地高辛可以改善HF患者的生活质量。但是,近期陆续发表的一些随机对照试验的结果对地高辛治疗HF提出了质疑。近期发表的研究显示,地高辛可增加HF患者病死率。是什么原因导致过去和现在临床证据相矛盾的现象呢?通过对几项临床试验的研读,我们发现血浆地高辛浓度与HF患者是否从地高辛治疗获益相关。SDC<1.0 ng/ml时,地高辛对HF患者有益或无害。但当SDC>1.0 ng/ml时,地高辛可能使HF患者死亡率增加。此外地高辛对某些HF患者无益或有害,而地高辛对高危HF患者有益。总之,现在地高辛治疗HF的临床证据已将地高辛从过去的“天堂”拉回到真实世界的现在。将来我们要精准选择最佳HF患者接受最理想地高辛剂量,尽量发挥地高辛低浓度神经内分泌拮抗剂的作用,减少地高辛大剂量正性肌力作用。  

参考文献
[1] Chaggar PS, Shaw SM, Williams SG.Is Foxglove Effective in Heart Failure?Cardiovasc Ther,2015,33(4):236-241. PMID:25925484
[2] Digitalis Investigation Group, Ahmed A, Waagstein F, Pitt B, et al.Effectiveness of digoxin in reducing one-year mortality in chronic heart failure in the Digitalis Investigation Group trial. Am J Cardiol,2009,103(1):82-87. PMID:19101235
[3] Andrey JL, Romero S, García-Egido A,et al.Mortality and morbidity of heart failure treated with digoxin. A propensity-matched study.Int J Clin Pract,2011,65(12):1250-1258. PMID:22093531
[4] Castagno D, Petrie MC, Claggett B,et al. Should  we  SHIFT our thinking
   about digoxin? Observations on ivabradine and heart rate reduction in
heart failure.Eur Heart J,2012,33(9):1137-1141. PMID:22408030
[5] Robert CB,Jerome LF,Gregg CF,ET AL.Digoxin Reduces 30-Day All-Cause Hospital Admission in Older Patients with Chronic Systolic Heart Failure.Am J Med,2013,126(8):701–708.  PMC 3926199
[6] Ambrosy AP, Butler J, Ahmed A, et al.The use of digoxin in patients with worsening chronic heart failure: reconsidering an old drug toreduce hospital admissions. J Am Coll Cardiol,2014,13;63(18):1823-1832. PMID:24613328
[7] Testani JM, Brisco MA, Tang WH, et al. Potential effects of digoxin on long-term renal and clinical outcomes in chronic heart failure.J Card Fail,2013,19(5):295-302. PMID:23663810
[8] Kitzman DW, Upadhya B, Vasu S.What the dead can teach the living: systemic nature of heart failure with preserved ejection fraction. Circulation,2015,131(6):522-504. PMID:25552355
[9] Rathore SS, Wang Y, Krumholz HM.Sex-based differences in the effect of digoxin for the treatment of heart failure.N Engl J Med,2002,347(18):1403-1411.PMID:12409542
[10] Flory JH, Ky B, Haynes K,et al.Observational cohort study of the safety of digoxin use in women with heart failure.BMJ Open,2012,2(2): e000888. PMCID: PMC3332247
[11] Butler J, Anand IS, Kuskowski MA, et al; Val-HeFT Investigators.
Digoxin use and heart failure outcomes: results from the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT).Congest Heart Fail,2010 16(5):191-195. PMID:20887614
[12] Hashim T, Shereen Elbaz S,Patel K,et al,Digoxin and 30-Day All-Cause Hospital Admission in Older Patients with Chronic Diastolic Heart Failure.Am J Med,2014,127(2):132–139. PMC:3932622
[13]Freeman JV, Simon DN, Go AS,et al.Association Between Atrial Fibrillation Symptoms, Quality of Life, and Patient Outcomes: Results From the Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation (ORBIT-AF). Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2015 Jun 9. pii: CIRCOUTCOMES.114.001303. [Epub ahead of print]
[14] Vamos M, Erath JW, Hohnloser SH.Digoxin-associated mortality: a systematic review and meta-analysis of the literature. Eur Heart J. 2015 May 4. pii: ehv143. [Epub ahead of print]
[15] Ahmed A, Rich MW, Love TE,et al.Digoxin and reduction in mortality and hospitalization in heart failure: a comprehensive post hoc analysis of the DIG trial.Eur Heart J,2006 ,27(2):178-186.PMID:16339157
[16] Ather S, Peterson LE, Divakaran VG,et al.Digoxin treatment in heart failure--unveiling risk by cluster analysis of DIG data.Int J Cardiol,2011,150(3):264-269. PMID:20471706
[17] Gheorghiade M, Patel K, Filippatos G, et al. Effect of oral digoxin in high-risk heart failure patients: a pre-specified subgroup analysis of the DIG trial.Eur J Heart Fail,2013,15(5):551-559. PMID:23355060
[18] Jorge E, Baptista R, Martins H,et al.Digoxin in advanced heart failure patients: a question of rhythm.Rev Port Cardiol,2013 32(4):303-310. PMID:23528436
[19] Ahmed A, Bourge , Fonarow GC,et al,Digoxin Use and Lower 30-Day All-Cause Readmission for Medicare Beneficiaries Hospitalized for Heart Failure.Am J Med,2014,127(1): 61–70. PMCID: PMC3929967
[20] Lee AY, Kutyifa V, Ruwald MH,et al.Digoxin therapy and associated clinical outcomes in the MADIT-CRT trial.Heart Rhythm. 2015 May 27. pii: S1547-5271(15)00593-7. doi: 10.1016/j.hrthm.2015.05.016. [Epub ahead of print] PMID:26025322


    2015/7/31 10:31:28     访问数:1391
    转载请注明:内容转载自365医学网

文内提及

大家都在说       发表留言

2015/8/12 10:14:54
李汉东:地高辛与金三角联用,确实可缓解重症心衰患者的症状!应深入研究,切不可轻易否定一个有效地百年药物。
2015/8/3 22:00:36
王安宁:阐述清楚,HF患者中晚期,离不了地高辛。
2015/8/2 19:47:03
张永华:很好,学习了。
客服中心 4000680365  service@365yixue.com
编辑部   editor@365yixue.com

365医学网 版权所有 © 365heart All Rights Reserved.

京ICP备12009013号-1
京卫网审[2013]第0056号
京公网安备110106006462号
京ICP证041347号
互联网药品信息服务资格证书(京)-经营性-2018-0016  
搜专家
搜医院
搜会议
搜资源
 
先点击
再选择添加到主屏