血管损伤及PCI术后再狭窄机制的研究进展和相应对策

近年来,随着我国人民生活水平的提高、膳食结构的改变及生活习惯的改变,冠心病的发病率呈现逐年上升,年轻化趋势也也更加明显。虽然随着经皮冠状动脉介入术(PCI)的发展,冠心病的死亡率明显降低。PCI术的应用不仅挽救了患者的生命,而且可以延长寿命。随着新型抗凝,抗血小板药物的发展,以及新型药物支架的出现,PCI术后再狭窄的发生率已得到明显的控制,但PCI术后再狭窄的发生率仍有5%。因此,明确血管损伤以及PCI术后再狭窄的机制以及相应对策,成为广大临床和科研工作者重要的任务。本文就血管损伤以及PCI术后再狭窄机制以及相应对策进行综述。

1、再狭窄的定义

支架内再狭窄包括节段内再狭窄及边缘再狭窄。前者指支架覆盖的血管段,后者仅指支架边缘5mm内的血管段。PCI术后再狭窄诊断的常用方法有血管内超声、冠状动脉造影,但血管内超声的敏感性、特异性更高。其他检查方法包括运动平板试验、心肌核素显像、多巴酚丁胺负荷超声心动图等。再狭窄患者一般在PCI术后3个月以内再次出现心绞痛,常见临床表现为进行性心绞痛,与PCI术前相似。一般来说,PCI术后6个月内发生心绞痛,且部位和性质与术前相似,复查冠脉造影提示再狭窄的可能性更大;如再发心绞痛的部位和性质与术前不同,或术后6个月以上再发心绞痛,则再狭窄的可能性几率较小,多为新的冠脉病变。

2、再狭窄的机制 

2.1  血管内皮损伤 尽管PCI手术方式得到了充足的改进,冠心病介入治疗从最初的经皮冠状动脉血管成形术(PTCA)已经发展到了药物洗脱支架植入、旋磨术、血管内定向旋切术等高新技术综合应用的时代,从各方面均显著的提高了手术的安全和患者的预后。但是由于PCI的微创操作在改善患者预后的同时,不可避免的会对血管造成损伤、出血等机械性创伤。在手术过程中,导丝对血管壁的机械性损伤,球囊扩张、支架植入对血管的挤压、撕裂,容易导致狭窄处的斑块破碎,破坏血管内皮的完整性。实验证实,血管损伤后,平滑肌细胞的增殖是PCI术后再狭窄的重要病理变化,但在机械损伤后的初期,给予促内皮细胞(ECs)、内皮祖细胞(EPCs)增殖相关因子刺激,可抑制血管内膜增生及平滑肌细胞的增殖,可明显降低再狭窄的发生。血管内皮损伤引起PCI术后再狭窄的机制为:①内皮的损伤面积较小时,内皮细胞增殖因子分泌增多,促进内皮的修复,内膜不会发生过度增生;内皮损伤面积较大时,则内皮不能恢复其完整性,促使血管SMC向内膜发生增殖、迁移,造成内膜的严重增生,进而引起再狭窄;②内皮的机械性损伤影响内皮细胞的功能,促使一氧化氮(NO) 、前列环素等多种因子的分泌以及发生炎症反应,导致血小板聚集、黏附等调节失调,导致再狭窄的产生。③内皮损伤引起内膜下的基质暴露,激活内源性及外源性凝血系统,释放多种血管活性物质,使血小板的大量聚集,形成血栓而出现再狭窄。

2.2  血栓形成 PCI术后致使血管内膜的剥脱,破坏血管内皮完整性,暴露内膜下基质,激活血液中凝血、纤溶系统,引起血管的再狭窄。PCI术后血栓形成导致血管狭窄的机制有:①PCI术中对内皮造成的机械性损伤破坏了血管内皮屏障功能,而胶原的暴露可造成血小板的活化,进一步释放多种血管活性物质,促使白细胞的黏附、聚集,促使血管平滑肌细胞(SMC)的增殖,进而出现血管狭窄;②活化的血小板在损伤部位形成血小板血栓,进而释放多种活性物质,吸引更多的血小板聚集、活化,形成一系列连锁反应,并使血栓出现机化,加重血管狭窄;③PCI术中由于机械性损伤内皮后,在纤溶酶原激活物的影响下,纤维蛋白原变成纤维蛋白,其降解产物可以诱导血管平滑肌细胞发生迁移。此外,纤溶酶原激活物可以降解血管SMC周围的基底膜,使其脱离中膜向内膜移动,发生迁移、增殖,进而出现血管重构,晚期出现再狭窄。同时,血管平滑肌增殖产生大量细胞外基质,逐渐取代血栓,机化后加重再狭窄。

2.3  内皮祖细胞 ( EPC) 增殖、迁移

有研究发现,PCI血管损伤后出现内皮祖细胞的增多,当血管内皮出现损伤后,内皮祖细胞立马动员,增殖,迁移到血管损伤的部位,修复损伤内皮,恢复其完整性,从而抑制血管再狭窄形成。损伤后,内皮祖细胞附着到损伤部位,并逐渐转化为成熟的内皮细胞,有利于血管因子的释放,促进更多部位的内皮祖细胞释放,并抑制血管再狭窄的形成。虽然内皮损伤可引发内皮祖细胞的动员、增殖,但实际上,由于许多冠心病患者都存在高血压、糖尿病、血脂异常等代谢综合征的基础病变,致使内皮祖细胞动员数量减少,而平滑肌细胞增殖能力反而增强,导致内皮只能部分修复,从而引起内膜增生,出现再狭窄。

2.4  平滑肌细胞增殖、迁移

血管SMC在生理条件下位于血管中膜。而内膜中的平滑肌细胞主要合成细胞外基质、蛋白酶、血管活性因子等。血管损伤后,由于血栓及炎症反应的发生,血管SMC在多种活性因子的刺激作用下,发生增殖并从中膜向内膜迁移,促使其增殖、迁移能力增强,同时产生大量的细胞外基质,此过程是发生再狭窄的基础。血管损伤后,SMC开始增殖,并随着时间的增加可逐渐移至内膜,正常情况下血管平滑肌细胞被细胞外基质包围,增殖迁移运动能力受限。在血管内膜损伤后,内皮完整性被破坏,血管平滑肌细胞暴露,而体内基质金属蛋白酶( MMP)增加,诱导损伤部位血管平滑肌细胞通进入内膜。在PCI术后再狭窄中有多种促血管SMC增殖的细胞因子,其中以MMP的作用最重要。由于血管的损伤,MMP的激活能逐渐降解SMC周围的细胞外基质,而细胞外基质的降解能够解除限制SMC的增殖能力,使SMC向血管中膜甚至外膜迁移、增殖,更进一步加重PCI术后再狭窄。

2.5  炎症反应及细胞因子

PCI是一种有创性手术,对血管内皮造成机械性的损伤,能激活多种细胞,引起血管及机体发生急性和慢性的炎症反应,并分泌多种炎症因子,包括C反应蛋白(CRP)、基质金属蛋白酶( MMP) 、黏附分子(AM) 等,促使白细胞和血小板在损伤部位的内皮粘附、聚集,血管平滑肌细胞从中膜向内膜增殖、迁移,并合成细胞外基质,最终出现血管的再狭窄。

2.6  基质重塑

MMP是一类锌和钙依赖性溶胶原活性物质,能特异性降解细胞外基质,PCI术后再狭窄的机制依赖于细胞外MMP的作用。MMP能够降解细胞外基质,解除其限制血管SMC的增殖、迁移的能力。有动物研究证实[14],MMP抑制剂可以抑制大鼠血管壁内平滑肌细胞迁移,并且能够抑制动脉损伤后血管内膜增生的发生。Braun等研究也发现,MMP抑制剂可以减轻猪动脉粥样硬化性血管在发生机械性损伤后的血管腔狭窄,并且可以抑制远期血管重塑。此外,成纤维细胞也在一定程度上加重了再狭窄,在血管损伤后,成纤维细胞开始分泌细胞外基质,并通过活性氧类开始增殖,在损伤部位合成胶原,逐渐加重血管重塑的发生发展。

3  PCI术后再狭窄的防治

3.1 药物治疗 ①抗血小板、抗凝药物:目前,阿司匹林与氯吡格雷双联抗血小板药物治疗是PCI术后的基础用药,同时辅以低分子肝素术后抗凝,可极大的降低术后再狭窄的形成。近年来新型磷酸二酯酶III抑制剂的出现,因其具有抗血小板、抑制血管平滑肌细胞增殖、促使新生内膜形成等多种作用而被人们所重视。研究表明,磷酸二酯酶III抑制剂在PCI术后的应用安全性以及在预防术后再狭窄过程中具有良好的疗效; ②降脂药物:他汀类药物可通过其多种作用降低PCI术后再狭窄的发生,如稳定粥样硬化斑块、抗炎、改善内皮功能、抑制平滑肌细胞的迁移增殖等,临床上已主张PCI术后长期服用他汀类药物稳定斑块,对于预防PCI术后再狭窄也有重要作用。目前国内外均有研究证实,在PCI术前接受他汀类药物治疗可降低冠心病发生风险,并且在PCI术后服用具有早期及长期获益,能够明显降低再狭窄的发生。

3.2  支架应用 药物涂层支架的出现显著降低了PCI术后再狭窄的发生率,被认为是冠心病介入治疗史上的重要里程碑。目前国内外常用并证实有效的是雷帕酶素( Cypher Cordis) 和紫杉醇涂层支架( TAXUS Cordis) 。大量临床试验均证实Cypher支架预防再狭窄有显著效果,虽然存在晚期支架内血栓形成问题,但并不增加心源性死亡的风险,故仍认为其安全有效[18]。多中心临床试验研究显示TAXUS支架可有效降低单支简单病变的再狭窄,其降低术后再狭窄率更显著。近年来,新型支架的发明逐渐为PCI术后再狭窄的防治提供技术支持,随着这些支架技术的成熟,将极大可能的降低术后再狭窄的发生。

3.3  间充质干细胞(MSCs)治疗 随着生物细胞工程技术的不断发展,对降低PCI术后再狭窄也有重要作用。其中,间充质干细胞的体内导入促进内皮细胞的增生,能够抑制平滑肌细胞的增殖。有研究表明,MSCs经体外诱导能够向心肌细胞、内皮细胞分化,但正常人体内循环中含量较少,分化不足,但在MSCs移植后可显著抑制新生内膜增生,在降低内皮机械性损伤后内膜反应性增生发挥重要的作用,其机理可能与MSCs能促进内皮再生,降低局部炎症反应有关。而内皮结果和功能的恢复能有效地抑制内皮外基质的增殖和新生内膜增生,降低再狭窄的发生。除此之外,间充质干细胞分泌血管内皮生成因子可抑制局部炎症反应,促进血管生成,参与内皮的修复。

3.4  放射治疗 放射治疗是利用射线集中照射,使血管平滑肌细胞核中DNA发生断裂、抑制平滑肌细胞最初的增生,从而降低再狭窄的发生。已有研究表明,放射治疗在减少PCI术后再狭窄率有良好的疗效,在一些动物实验和小型临床试验均证实了放射治疗的有效性和可行性。但放射治疗仍存在一些临床相关问题如照射剂量、核素种类与照射方式等,制约放射治疗技术广泛应用的原因,仍需待进一步研究。

3.5  其它治疗 除本文所述方法外,目前还有像冠状动脉旋切术、切割球囊、激光球囊术等减少PCI术后再狭窄发生的报道,但这些实验方法仍处于研究期,尚无大样本、多种心性的研究,但随着技术的发展以及研究的深入,仍有望出现新的技术降低PCI术后再狭窄的发生。

综上所述,血管损伤及PCI术后再狭窄机制复杂,包括内皮损伤,血栓形成,内皮细胞及平滑肌细胞的增殖迁移,各种炎症因子的激活等,除此之外,尚有更深次的机制尚未明确,如患者的不良生活习惯的,基础疾病,精神状态等多方面有待进一步研究。在预防再狭窄对策上,虽然有各种药物和新型支架的多重预防,但其效果不理想,仍是PCI术后有待解决的问题。随着研究工作者对血管损伤及PCI术后再狭窄的不断研究深入,相信在减少再狭窄发生率上将会获得新的突破。


    2015/7/31 10:10:13     访问数:872
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