关注ACS长期临床结局-女性出血风险

作者:汪芳[1] 
单位:北京医院[1]

   一、ACS患者的出血风险与女性患者临床现状
   急性冠脉综合征发病率日益攀升,抗栓治疗是ACS治疗中的基石。但是抗栓治疗是一把双刃剑,既带来获益也带来出血风险,出血风险为ACS抗栓治疗面临的主要挑战。各个临床研究(CLARITY、PURSUIT、CAPTURE、ACUITY、SYNERGY)定义的出血发生率约为1%-10%。出血亦是ACS治疗中的一个重要预后指标。GRACE研究中的24045例患者,大出血的预测因子经Logistic回归分析得到;分别在全体ACS患者及STEMI、NSTEMI、UA亚组中建立预测模型。在ACS患者中大出血和未出血的死亡率为18.6%vs5.1%,在STEMI患者中为22.8%vs7.0%,在NSTEMI患者中15.3%vs5.3%,在UA患者中16.1%vs3.0%,故 ACS患者在住院期间,大出血相关的死亡率显著高于未出血相关的死亡率。一项起始于1979年的研究发现,自1984年起美国因心血管病而死亡的女性人数迅速上升,超过男性,时间持续30年。心血管疾病已经成为美国女性首位死亡原因。中国女性心血管危险因素亦呈快速上升趋势,高于男性。ACS女性患者比例高达1/3以上,多个国家多项登记研究均证实ACS领域女性患者比例介于33%~42%。AHA“跟着指南走”冠状动脉疾病(GWTG-CAD)登记研究分析31,544例STEMI患者的年龄和性别特点:年龄≤45岁女性患者占22.9%,年龄>45岁女性患者占36.1%。GRACE研究中ACS患者所有大出血(包括威胁生命的出血,需要输两个及两个以上单位红细胞悬液的出血,导致红细胞压积下降超过10%的出血,硬膜下血肿)的发病率为3.9%,其中STEMI中为4.8%,NSTEMI中为4.7%,UA中为2.3%。高龄、女性、出血史和肾功能不全是ACS出血风险的独立预测因素。女性患者在住院期间发生大出血的风险比男性高43%(HR1.43,95%CI(1.23-1.66),p<0.0001), 推断这种风险增加的原因来自于女性患者的体型较小、血管较细、肌酐清除率更低(相对于给定的体重和血清肌酐)、合并症更多、过量用药风险较高,女性与男性对抗血栓药物的药理学反应存在差异可能亦与之有关。加拿大GRACE/GRACE2登记研究纳入7609例NSTE-ACS患者,基线特点分析显示,女性患者更多合并心衰、糖尿病、高血压等高危因素。性别因素亦被纳入CRUSADE出血评分,其中女性评分为8分,男性为0分。
   二、ACS女性患者出血风险与死亡率之间的关系
   2015年在ACC上公布的HORIZONS-AMI(Harmonizing Outcomes with RevascularIZatiON and Stents in Acute Myocardial Infarction)是一项评估STEMI患者行直接PCI术后长期不良反应事件及出血风险的大型、前瞻性研究;研究纳入3602例STEMI患者(女性842例,男性2760例),这些患者在出现症状后的12小时内开始给予比伐卢定或肝素+GPI,并行PCI术,研究持续3年。整体人群中的大出血风险,女性vs男性,HR1.81,95%CI (1.41, 2.33),P <0.0001。整体人群的MACE风险,女性(vs 男性)HR1.09,95%CI (0.91, 1.32),P =0.35。 整体人群的死亡风险,女性(vs 男性)0.92 (0.68, 1.26) P =0.62。说明调整基线后,女性仍然是3年时大出血风险的独立预测因子,但与男性患者相比,女性STEMI患者MACE(主要不良心血管事件)或死亡风险并未有增加。
   2014年发表的TRANSLATE-ACS研究旨在评估当前临床实践中是否存在性别差异导致的患者结局不同,研究纳入2010-2012年行PCI治疗的6218例急性心梗患者,其中27.5%为女性。研究终点包括1年主要不良心血管事件(MACE)和GUSTO定义出血事件、BARC定义出血事件,研究发现相比男性患者,GUSTO中度/重度出血风险女性患者显著高于男性,女性vs男性5.1% vs. 2.0%, P <0.0001,亚组分析也显示整体上女性ACS患者相比男性患者的出血风险更高HR1.32 95%CI (1.06, 1.64)。一项意大利队列前瞻性观察队列研究,旨在考查GRACE研究中女性ACS的住院出血风险高于男性,评估其对短期和长期死亡率的影响。在2010.6 – 2011.11间,纳入行CAG和PCI术ACS患者1686例(511例女性,1175例男性),女性较男性年龄更大、合并高血压、充血性心力衰竭和单支血管病变等高危共患因素更多。院内出血风险女性较男性更高,但其短期和长期全因死亡率两者无显著性差异(HR 1.57, 95% CI 0.91-2.71,p=0.10 )。提示与男性相比,女性ACS患者的出血风险更高,但死亡率无显著性差异。一项多中心、随机、双盲研究,早期给予NSTE ACS患者糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂(Early Glycoprotein IIb/IIIa Inhibition in Non–ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndrome,EARLY ACS),纳入9406 例早期接受介入治疗的高危NSTE-ACS 患者(2975例女性,6431例男性),考察不同性别中出血风险与死亡率之间的关系。EARLY ACS亚组研究中,女性NSTE-ACS患者较男性的出血风险更高(8.2%vs5.5%,p<0.01),但是男性的死亡率更高,所有男性患者出血风险相关30天死亡风险OR 5.8,95%CI(3.9-8.6),所有女性出血风险相关30天死亡风险OR1.5,95%CI (0.8-2.9),男性死亡率约为女性的4倍。EARLY ACS的亚组分析对上述结果给出了解释:
   女性出血风险高,但死亡率并未升高的可能原因1:监测偏倚:女性患者具有基线血红蛋白水平较低、年龄较大、合并多种高危因素,故更易得到监测,从而发现出血情况。2、出血部位不同:女性更多为穿刺点出血,易被察觉并得到及时处理;男性更多为非穿刺点出血,其致死风险相对高。3. 停药比例低:男性因出血而导致的停药的比例更高 (35% vs 30% )。因女性更多的为非阻塞性冠状动脉病,故其停药对缺血复发和死亡率影响较小。4、出血风险评估:这种因性别而产生的差异在非CABG患者中较为明显,术前必须进行出血风险的评估,但是在非手术患者中出血风险评估相对主观。
   三、如何避免ACS抗血小板治疗相关出血风险
   1、从标准化出血风险评估:不同临床研究中出血定义存在差异,如TIMI定义的大出血:颅内出血,显性出血伴血红蛋白水平下降≥5g/dL或红细胞压积下降≥15%,GUSTO定义的重度出血:致命性出血。脑内出血或严重影响血流动力学并需要治疗。GRACE定义的重度出血:出血并需要输注≥2单位浓缩红细胞;出血致红细胞压积下降≥10%或死亡;或颅内/硬膜下出血。ISTH定义的大出血致死性出血或重要部位或器官(如颅内、椎管内、眼内、腹膜后、关节内、心包或肌肉)症状性出血,或出血导致血红蛋白水平下降>2g/dL,或需输注2单位血制品。均不同。不同研究,大或严重出血发生率变异较大 (范围<1%~10%),影响安全性评估,不同定义的出血,对于ACS患者30天死亡或MI的影响存在差异,可能混淆治疗方案有效性的评估,因不同临床试验中的出血定义不同,导致大出血发生率不同,如标准剂量氯吡格雷试验组的大出血发生率范围从0.6%(COMMIT)到11.2%(PLATO)不等。故出血定义多样性易混淆用药安全性及疗效评估,出血定义及报告标准化有助于改善研究间差异,为此出血学术研究联合会(BARC) 2011最新发布出血定义标准用于心血管临床试验。2011 ESC UA/NSTEMI指南推荐采用既定的风险评估工具进行预后及出血风险评估(如GRACE、CRUSADE)(IB),规范的指南和出血定义有助于药物的标准治疗和疗效评价。2、采取出血预防策略可降低女性患者出血风险,一项纳入了570777例行PCI术的患者(男性67.5%,女性32.5%)研究旨在比较不同性别患者在实施出血预防策略后的降低出血风险的效果,较应用血管闭合装置,仅用比伐卢定,仅桡动脉入路,联合桡动脉入路+比伐卢定组:女性:男性 OR 0.31:0.46 P=0.02,女性患者出血风险显著低于男性。
   小结:1、女性是ACS患者出血的重要预测因子之一。最新研究发现,与男性相比,女性ACS患者的出血风险更高,但是死亡率并未升高。可能原因有女性更易行出血评估与监测、多为穿刺点出血、停药比例低,有待进一步研究证实。2、临床需积极应对ACS抗血小板治疗相关出血,处理方法:1、标准化出血定义,规范化出血数据管理。2、进行出血危险分层,识别高危人群,优化药物选择。3、合理选择抗血小板药物,应考虑出血与缺血平衡及在不同种族之间的差异。4、实施出血预防策略可降低女性患者出血风险。


    2015/7/10 10:52:59     访问数:1108
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