顽固性高血压经皮肾动脉去交感神经术(RDN)的现状与未来

作者:徐延敏[1] 
单位:天津医科大学第二医院[1]

高血压是临床上的常见疾病,流行病学研究显示我国目前有超过2.2亿的成人高血压病患者,研究显示高血压是心脑血管疾病连续性、正相关性、独立的危险因素,同时也显示高血压是可预可治的心血管综合征。2013年ESH高血压管理指南和2014年JNC8高血压管理指南均强调指出降压达标并维持达标是高血压患者治疗的主要目的。

顽固性高血压又称难治性高血压是指患者在改善生活方式的基础上,应用了足量或最佳剂量合理联合的3种降压药物(包括噻嗪类利尿剂)后,血压仍未达标,或需要4种药物才能控制的高血压,其患病率占高血压人群5-10%,然而脑卒中、心肌梗死、心力衰竭、肾功能不全和总死亡率却是血压达标组的2.3倍。顽固性高血压发病机制更复杂,近年来针对其发病机制开展了一些基础研究和器械相关的治疗方法,取得初步可喜的成果,但2014年发表symplicity-HTN-3未能取得令人满意的结果,同时也将RDN术推向风口浪尖,一度成为讨论热点,RDN术是否已经走入了死胡同。

 顽固性高血压的病因同样是不十分清楚的,是在内外因素和多种危险因素共同作用所致,其病理生理学机制复杂,与多种因素有关,比如高盐摄入、肥胖、胰岛素抵抗、颈动脉压力反射功能减退、容量负荷过重、神经内分泌系统紊乱、血管细胞功能障碍、睡眠呼吸暂停综合征,特别是循环及组织中RAAS的过度激活,中枢和局部组织(特别是肾脏)交感神经活性的过度增高有关。肾交感神经传入纤维过度激活可增强中枢神经交感神经活性,导致高血压的维持和进展,肾交感神经传出纤维的过度兴奋可激活肾脏和全身RAAS过度激活,导致外周的血管收缩,阻力增加,水钠潴留,因此肾脏局部交感神经过度激活是顽固性高血压的发病基础和重要的病理生理机制之一。

多项动物实验和临床研究表明,交感神经切除术能有效降低血压,提高肾脏血流量,促进水钠排泄,抑制RAAS系统激活,有效削弱肾交感神经对血压的影响。2007年Rippy等人对7只幼猪进行单侧肾动脉射频消融治疗,随访6个月,肾动脉造影未见狭窄等变化,病理提示肾交感神经纤维化,束膜增厚,肾动脉中膜轻度纤维化,未见平滑肌增生和炎症细胞浸润,肾组织病理未见异常,从而为临床试验的开展提供了基础。Symplicity-HTN-1试验结果初步证实RDN能显著降低RH患者的收缩压和舒张压,为顽固性高血压的去交感神经治疗带来新的希望和新的技术,同时也开创了对RH的基础和临床研究。

在此基础上,Krum等对包含以上受试者在内的Symplicity HTN-1试验进行了深入研究,扩大了随访人群,对19个中心共153例顽固性高血压患者[诊室血压平均(176±17/98±15)mmHg,肾小球滤过率平均(83±20)ml/(min·1.73m2),平均服用降压药物(5.1±1.4)种]进行了射频消融,方法同前。随访患者2年,降压效应随时间延长明显,术后1、3、6、12、18和24个月血压分别下降20/10、24/11、25/11、23/11、26/14和32/14mmHg。患者平均每个动脉4个消融点,中位数消融程序时间38min,无严重并发症,仅3例发生治疗径路相关的并发症,1例消融前出现肾动脉夹层;6个月的CTA,MRA评价肾动脉及12个月的肾功能测定,均未发现相关并发症。

Esler等随后进行了Symplicity HTN-2的肾交感神经消融治疗顽固性高血压的随机对照研究,106例患者随机分为射频消融术组(n=52)和对照组(n=54)。术前射频消融治疗组诊室血压平均值178/97mmHg,对照组178/98mmHg。至6个月时,消融术组患者诊室血压下降了33/11mmHg(P<0.001),24小时动态血压下降了11/7mmHg(P<0.006),而对照组血压基本没变化。两组间血压相差22/12mmHg(P<0.001).消融术组血压降低10mmHg以上的患者比例为84%,而对照组仅为35%(P<0.0001)。射频消融治疗中未发生显著不良反应,随访期间两组患者的肾功能均无明显变化,6个月后在消融治疗患者中随访并进行肾血管造影未见到进展性病变,该项研究表明肾动脉交感神经射频消融能够安全有效持续的降低血压,能够选择性的应用于药物降压很难奏效的顽固性高血压患者。

但上述两组研究未设对照组及假手术组,未排除继发性高血压,未进行24小时动态血压监测,153例入选患者仅34例最终完成3年随访,这些都对研究结果带来严重偏倚,成为此研究的瑕疵。

2014年ACC首次公布symplicity-HTN-3的结果,并同时在NEJM杂志发表,该试验是一项前瞻性,双盲,随机,假手术对照试验,该试验共入选535顽固性高血压患者,按照2:1进行分组,分别为肾脏去神经术组和假手术组,主要终点为6个月时诊室血压水平,次要终点为6个月时24小时动态收缩压,以及安全终点,结果显示RDN组平均收缩压下降14.13mmHg,假手术组为11.74mmHg,两者相差2.39mmHg,不存在显著性差异,24小时动态血压监测,RDN组平均血压降低6.75mmHg,假手术组降低4.79mmHg,相差1.9mmHg,也不存在显著性差异,两组安全性终点显示全因死亡,终末期肾病,栓塞事件,肾动脉或血管并发症等复合终点发生率无显著差异。

symplicity-HTN-3的结果大大出乎人们的意料,一项设计严谨入选患者足够多,并严格进行了假手术对照组,为什么symplicity-HTN-3的结果与先前HTN-1,HTN-2的结果相悖,也将RDN推向风口浪尖,并引起广泛热议,到底是顽固性高血压假设理论的错误,还是一种器械的治疗无效。

Simplicity-HTN-3的发表和结果需要重新对RDN反思和再评价,首先该试验也并非十全十美,观察指标仅有诊室血压和24小时动态血压,随访时间仅有6个月,并没有对心血管死亡、卒中、心肌梗死等主要终点进行观察,其次,每个中心进行的例数参差不等,也存在手术操作经验不足,再次,消融导管设计存在不足,不能达到大面积肾交感神经的毁损,未能显著降低交感的活性。顽固性高血压本身的发生病理生理是很复杂的,阻断肾交感神经仅是顽固性高血压发生和维持的机制之一,对其他机制并无作用,如同作用某一环节的抗高血压药物也不会治愈所有的高血压,symplicity-HTN-3得出阴性结果似乎也在情理之中。我们不能因为一项临床试验的阴性结果而否定一项技术。毕竟经导管去肾交感神经术(RDN)治疗顽固性高血压为我们带来新的思路,其作用机制的理论研究和消融导管器械,能量的开发仍需要不断探索,仍需大规模的临床试验进一步验证。未来重点解决的问题寻找预测术后消融效果的检测方法,以筛选出适合手术的人群;寻找提高消融成功率的方法和评价术后即刻消融技术成功的检测指标


    2015/7/2 16:43:33     访问数:836
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