LCZ696在充血心力衰竭患者应用的前景和地位

心力衰竭(简称心衰)是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征,为各种心脏疾病的终末阶段,其发病率高,病死率高。随着人口老龄化的加剧,冠心病,高血压,糖尿病,心肌梗死等常见致心衰疾病的发病率的逐年增加,心衰的患病率显著上升,心衰给人类带来的健康和经济负担会越来越重,是今后心血管医生面临的最重要战场。

神经内分泌和多种细胞因子的过度激活是心衰发生发展的基本机制,其长期、慢性的激活促进心肌重构,加重心肌损伤和心功能的恶化。因此阻断神经内分泌的过度激活成为治疗心衰的现代观念。目前,双重血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(LCZ696)在治疗心衰的临床研究中取得了可喜的效果。

1.RAAS调节剂

目前作用于RAAS的药物ACEI、ARB以及MRA都已经被大规模临床试验证实对心衰具有良好的治疗效果,在心衰药物治疗策略中处于重要地位。在2014年中国心力衰竭诊断和治疗指南中ACEI对于所有LVEF下降的心衰患者(除了禁忌或者不耐受)为(Ⅰ 类,A级)推荐,心衰高危人群为(Ⅱa 类,A级)推荐。MRA用于LVEF≤35%,NYHAⅡ~Ⅳ级的患者;已经使用ACEI(或ARB)和β受体阻滞剂治疗,仍持续有症状的患者(Ⅰ 类,A级);AMI后、LVEF≤40%,有心衰症状或既往有糖尿病病史者(Ⅰ 类,B级)。ARB用于不能耐受ACEI的患者(Ⅰ 类,A级),也可用于经利尿剂、ACEI和β受体阻滞剂治疗后临床状况改善仍不满意,又不能耐MRA的有症状心衰患者(Ⅱb类,A级)。ASTRONAUT试验结果显示慢性失代偿性心衰患者使用阿利吉仑治疗后心血管病死亡率及心衰住院率与安慰剂对照组相比无显著改善,因此直接肾素抑制剂阿利吉仑在慢性心衰治疗中的地位各个指南对其均持谨慎态度。

2.利钠肽系统 

心房钠尿肽、B型脑钠肽、C型钠尿肽与其相应的受体结合后通过环磷酸鸟苷的升高激活信号转导通路,发挥扩张肾动脉,增加肾小球滤过率,抑制RAAS和交感神经系统,从而利钠利尿。同时还具有舒张血管,降低血压,调节细胞生长、抗细胞增殖等功能。

在既往研究(SIRIUS I和SIRIUS Ⅱ)中已经表明乌拉立肽对血流动力学有明显的改善作用。乌拉立肽尤其是对患有利尿抵抗的急性心衰患者有其治疗优势。一项旨在评价其有效性和安全性的大型的III期临床试验(TRUE-AHF试验)正在进行中,结果值得期待。VMAC临床试验表明与静脉硝酸甘油或者安慰剂相比,乌拉利肽能改善心衰患者的血流动力学和症状,此试验促使FDA批准了利钠肽用于ADHF。但是对其有效性和安全性研究者们各持己见,两项荟萃分析显示利钠肽与ADHF患者短期死亡和肾功能恶化相关,但该结果随即被随后的试验所否定。ASCEND-HF研究共纳入了7141例心衰患者,在标准治疗的基础上给予患者利钠肽或者安慰剂治疗,结果显示与传统治疗药物相比利钠肽不能增加也不能降低ADHF患者的死亡率,也不增加肾功能恶化的风险,但是能增加低血压的发生风险,亚组分析显示明显改善欧洲ADHF人群的心衰症状,而对美国人则效果不明显。O´Connor 等研究显示给予收缩性心衰患者每天两次皮下注射重组人B型钠尿肽,共持续8周,与安慰剂相比重组人B型钠尿肽能够安全、有效的改善患者临床症状,降低患者左室收缩、舒张容积指数、左室充盈压、左房容积指数。

3.双重血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂

3.1  奥马曲垃 

早期的RAAS/NPS双重抑制剂(ACEI/NEPI)奥马曲垃(ampatrilat)在治疗心衰和高血压中表现出了良好的前景。OCTAVE研究是一项多中心、随机、双盲的大规模临床试验,研究者对25302例未接受治疗或者治疗不满意的高血压患者随访24周后,发现与依那普利组相比奥马曲垃组血压达标率更高,但是非致命性血管性水肿的发生率也显著高于依那普利组。IMPRESS研究比较了NYHAⅡ-Ⅳ级的心衰患者服用24周的奥马曲垃40mg/d或者赖诺普利20mg/d的疗效,发现前者能够降低包括死亡、心衰入院率以及因使心衰加重而终止试验的复合终点,初步显示了其在治疗心衰中的优越性。OVERTRUE研究入选了5770例NYHAⅡ-Ⅳ级的收缩性心衰患者,随机分为依那普利10mg/bid(n=2884)和奥马曲垃40mg/qd(n=2886)两组,平均随访14.5个月,但是结果却发现主要终点事件(死亡和心衰再入院率)在两组之间差异无统计学意义,血管性水肿发的发生率在奥马曲垃组高于依那普利组(0.8%vs0.5%)。因为该药口服生物利用度低、血管性水肿发生率高,对其的研究也就到此终止了。

3.2  LCZ696

LCZ696是另一个血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂类药物(ARNI)。它由缬沙坦和AHU-377(一种NEPI前体药物)以1:1的比例混合制成,口服后在体内分解为完全独立的两部分。PARAMOUNT研究是一项Ⅱ期临床试验,入选13个国家的308名NYHA分级为Ⅱ-Ⅲ级、LVEF≥45%、NT-proBNP≥400pg/ml的心衰(射血分数保留)患者,设计通过观察36周以比较了LCZ696与ARB类药物缬沙坦,对于氨基末端脑利钠肽前体(NT-proBNP)水平的影响。结果显示治疗12周后,与缬沙坦(160mg,bid)相比,LCZ696(200mg,bid)使NT-proBNP水平降低23%,而且在糖尿病患者中NT-proBNP水平降低更明显。此外,LCZ696还使患者心功能分级(NYHA)提高、血压降低、左心房体积下降,症状得以改善。考虑LCZ696是通过其独特的双相作用机制,抑制血管紧张素受体和脑啡肽酶,使心衰患者紊乱的神经激素状态重新达到平衡。PARAGON-HF研究是目前正在进行的另一项全球范围内的随机、对照、多中心的临床研究,研究纳入了4300例受试者,研究的首要终点事件是心血管病死亡和心衰入院率,将比较LCZ696和缬沙坦在射血分数保留的心衰患者中的疗效。Voors等观察PARAMOUNT研究中患者的基线、12周和36周时的肌酐、肾小球滤过率、胱抑素C、尿白蛋白/肌酐水平,发现LCZ696组肾功能恶化发生率均少于缬沙坦组,即使差异无统计学意义(12%vs18%;p=0.18),肾小球滤过率的下降在LCZ696组均少于缬沙坦组(-1.5vs.-5.2ml/min/1.73m²;p=0.002),但是尿白蛋白/肌酐水平在LCZ696组有所升高。提示合并肾功能不全的“心肾综合症”患者可能是LCZ696的绝佳适应症之一。

PARADIGM-HF是一项平均随访时间长达27个月的大型III期临床试验,该研究共纳入了8442名NYHA分级为Ⅱ-Ⅳ级的心衰患者,纳入标准为LVEF≤35%、血利钠肽水平升高以及至少使用相当于10mg/d的依那普利的ACEI/ARB类药物治疗4周。患者可以使用β受体阻滞剂或MRA,观察的一级终点是心血管死亡或者因心衰入院治疗。入选的患者平均基线血压水平为121/74mmhg,左室射血分数为29%,血肌酐水平为99umol/l,37%的受试者肾小球滤过率<60ml/min/1.73m²。这些患者被随机分配到LCZ696(200mg,bid)组和依那普利(10mg,bid)组。结果显示,一级终点事件在LCZ696组发生率为21.8%,依那普利组为26.5%,LCZ696使一级终点风险降低了20%(HR=0.8,95% CI 0.73-0.87;p<0.001)。总死亡率在LCZ696组为17.0%,依那普利组为19.8%,LCZ696使全因死亡率风险下降了16%(HR=0.84,95% CI 0.76-0.93;p<0.001),其中使心血管死亡风险降低了20%(死亡率:13.3%vs16.5%,HR=0.8,95% CI 0.71-0.89;p<0.001)。使用LCZ696的慢性心衰患者因心衰而住院的次数减少了21%(p<0.001),同时心衰症状和活动耐力也显著改善(p=0.001)。LCZ696组不良反应(停止用药、症状性低血压、血肌酐>2.5mg/dl、血钾>6.0mmol/l和咳嗽)的发生率低于依那普利组,而各种程度的血管神经水肿的发生率并无显著差异。由于其临床优越性和安全性,试验被提前结束。

McMurray等设计了一项假定分析LCZ696与安慰剂在射血分数减低的心衰患者中疗效的研究。本研究采用SOLVD-T研究作为ACEI与安慰剂疗效对比的参考试验,CHARM-Alternative研究作为ARB与安慰剂疗效对比的参考试验,LCZ696与安慰剂的风险比通过LCZ696与依那普利的风险比估计获得,终点事件与PARADIGM-HF试验相同,即心血管死亡和心衰住院率。结果显示,与来自SOLVD-T研究安慰剂相比LCZ696使终点事件相对风险降低了43%(HR0.57,95%CI 50-66%;P<0.0001),其中心血管死亡降低了34%(HR0.66,95%CI 56-79%;P<0.0001),心衰住院率降低了49%(HR0.51,95%CI 42-61%;P<0.0001),全因死亡率降低28%(HR0.72,95%CI 61-84%;P<0.0001)。与来自CHARM-Alternative研究的安慰剂相比,LCZ696使终点事件相对风险降低了39%(95%CI 27-48%;P<0.0001),其中心血管死亡降低了32%(HR0.61,95%CI 52-73;P<0.0001),心衰住院率降低了46%(HR0.54,95%CI 44-67%;P<0.0001),全因死亡率降低了26%(HR0.74,95%CI 61-89%;P<0.0001)。更难能可贵的是,该结果是在患者已经使用了β受体阻滞剂和MRA基础之上获得的,更说明了LCZ696在治疗心衰中的良好疗效。

4.展望

目前心衰的治疗仍然是心脏科临床医生的难题之一,尚需要新的治疗策略为心衰治疗拓展新的空间。LCZ696的出现打破了沉寂十余年的心衰药物治疗策略,是第一个可能会重整心衰治疗框架的“破坏性”药物。目前正在接受FDA的审查,我们拭目以待。


    2015/6/25 20:17:14     访问数:1285
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2015/6/26 16:12:39
路世红:学习了,受益匪浅
2015/6/26 16:11:40
路世红:学习了
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