女性心血管疾病防控:以妊娠期高血压疾病为视窗的回望与前瞻

在全球范围内,心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)是导致女性死亡的第一位原因。2015年发表的美国心脏病与卒中统计年鉴显示全美女性死亡者有三分之一死于CVD(每年死于CVD的女性总数超过40万人),比死于癌症、慢性呼吸道疾病、老年性痴呆和交通意外的总和还要高,是死于乳腺癌女性总数的10倍[1] 。我国最新公布的资料显示[2]: 2013年,我国女性CVD标化死亡率,城市人群为240.15/10万,农村人群为270.08/10万,平均每20秒就有1名女性因心血管病死亡。

目前女性CVD的早期防控研究未受到应有重视。在发达国家,近年来男性CVD病死率不断呈现下降趋势,而女性CVD病死率则居高不下。如近期欧洲的相关资料显示[3],欧洲女性CVD死亡率为55%,而男性为43%。近20年来我国女性心血管发病比率上升超过男性,1990年城市及农村女性CVD死亡分别为总死亡的39.1%和29.5%; 2013年城市及农村女性CVD死亡分别增加至总死亡的45.6%和49.2%。1990年城市男性及农村男性CVD死亡分别为总死亡的34.6%、24.8%,2013年城市男性及农村男性CVD死亡分别增加至总死亡的39.2%、41.8%。女性CVD防控堪忧的原因主要有以下几个方面[4]:一是女性对自身健康状况重视不够,大部分女性肩负着工作及照顾家庭的责任,长期处于身心疲劳状态,对肥胖、高脂血症、高血压、糖尿病等CVD危险因素未能及时给予预防和控制,二是女性CVD发病率在绝经期后明显增加,发病年龄较大,就医时间晚,临床症状不典型,易漏诊误诊,有症状后则病情危重;三是目前国内外的研究多集中在绝经期后、CVD发病后、或是应用雌激素替代治疗这些方面,而早期识别危险因素并予以针对性防控则研究甚少。

妊娠因其独特的心血管应激状态,为预测和防控女性的CVD提供了一个难得的机遇,而妊娠高血压和子痫前期被广泛认为是“应激试验失败”,可以早期暴露内皮功能障碍、心血管及代谢异常风险[5] ,更是难得的探索女性心血管疾病危险因素及防治的窗口期。

一、妊娠期高血压疾病是阻断和干预女性CVD的重要窗口期和切入点:众里寻她千百度,蓦然回首,那人却在灯火阑珊处?

妊娠期高血压疾病(hypertensive disorders in pregnancy, HDP)不仅给孕产妇和围生儿带来不良危害,还与母亲远期CVD的发病率及致死率独立相关。此外,HDP还是子代健康的重要风险因素,比如当母亲患HDP后,子代的远期患高血压的风险明显增加[6]。研究显示[7],子痫前期/子痫组因卒中而死亡的发生率比数比是3.59 (95% CI: 1.04-12.4)。相关荟萃分析[8]有子痫前期或子痫病史的妇女以后患高血压相对危险度是3.13(95% CI: 2.51-3.89),患CVD相对危险度是2.28(95% CI: 1.87-2.78);CVD发病率与子痫前期危险程度呈正相关,轻度、中度和重度子痫前期的相对危险度分别为2.0(95% CI: 1.83-2.19)、2.99(95% CI: 2.51-3.58)和5.36(95% CI: 3.96-7.27)。

目前研究发现子痫前期与CVD具有共同的危险因素,如高血压、肥胖、脂代谢紊乱和胰岛素抵抗等;两者的病生理机制方面也有相似之处,都存在氧化应激、炎症反应增加、血管内皮损伤等[9, 10]。子痫前期确切的病因目前仍未阐明,较多研究认为胎盘在子痫前期的发病机制中扮演了一个重要的角色[11],因为随着胎盘的娩出,临床症状得到缓解。子痫前期滋养细胞浸入子宫肌层不良,导致螺旋小动脉重铸数量明显减少,并且重铸的深度仅限于蜕膜层,不能深达子宫肌层,致使胎盘浅着床,子宫胎盘血流灌注不足、胎盘缺血缺氧及氧化应激,导致大量炎性因子释放入循环,包括可溶性血管内皮生长因子受体、可溶性内皮素、促炎细胞因子、滋养细胞碎片、活性氧、生长因子和血管生成因子等,并最终导致母体广泛的内皮细胞功能障碍[12]。研究发现[13]子痫前期的全身血管功能不良主要是由于血管内皮细胞产生舒缩血管物质失衡,以及对缩血管因子刺激的高反应性、减少内皮依赖扩张和氧化应激。血液中来源于胎盘的各种因子和母体内皮细胞相互作用,提示胎盘和母体血管功能不良相关。母体对这些因子的反应依赖于妇女的血管健康状况,那些既往肥胖、糖尿病或营养不良者可能致病。C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)是一个固有的免疫介质,在子痫前期患者症状出现之前就明显升高。研究发现[14] 子痫前期CRP致病的主要原因是一个胎盘特异性翻译后修饰神经肌肽的胆碱磷酸转移酶激活了神经肌肽受体。另有研究显示[15]氧化应激导致了滋养层、内皮细胞的自吞噬增加从而影响滋养层浸入和胎盘血管形成,过度的自吞噬活动与形成子痫前期有关。V. Sitras等荟萃分析[16]7个CVD和5个子痫前期研究,发现了22个CVD和子痫前期的共有基因,生物信息学分析显示涉及两者的病理生理机制有氧化应激,P-53反馈途径,趋化因子和细胞因子介导的炎症反应以及B细胞活化、PDGF信号、白介素及Wnt信号通路、整合蛋白和阿尔海默疾病通路等。同时基因表达富集分析也表明这两种疾病重叠的信号通路有凋亡、移植物抗宿主疾病、同种异体移植物排斥、类固醇激素合成、I型、II型糖尿病、趋化因子、TGF-b、VEGF、肿瘤、GNRH、Notch等。然而目前尚无关于子痫前期患者胎盘及其后期发展为CVD时血液标本的基因分析研究,因此这两种疾病是否具有相似的基因表达尚无定论。在子痫与女性CVD的分子发病机制研究上,仍然迷雾重重,难见全貌。

上帝为你关闭了一扇门,就一定会为你打开一扇窗。妊娠为女性提供了独特的健康评估机会。2011年美国心脏协会发布的《女性心血管疾病预防指南》[17]对女性妊娠期及更年期所隐含的心血管风险进行了阐述,提出了妊娠的心血管和代谢应激状态,女性生命中的初潮、妊娠、绝经等对女性疾病诊断和预防干预均有重要的临床价值。2011年欧洲心脏病学会制订了《妊娠期心血管疾病诊疗指南》[18],我国也于2012年发布了《中国女性心血管疾病预防专家共识》[4],这些指南和共识均把妊娠高血压列为心血管疾病的重要危险因素,强调这类孕妇产后应加强随访以及采取适当干预措施。分娩后有妊娠期高血压的患者应由产科适时转诊至心血管内科,从而确保妊娠以后严密监测和控制相关危险因素。

如果能识别HDP早期预测性的生物标志物并开展针对性的预防和治疗,理论上可以更早期地预防女性CVD[5]。目前针对子痫前期的免疫学、组学研究已经开始,但到目前为止,尚无一个生物标志物具有对子痫前期的预测价值。子痫前期病因学研究非常艰难的原因主要有以下几方面[15, 19]:一是目前广为接受的发病原因是在孕早期开始的子宫螺旋动脉的绒毛膜外滋养层侵入不足,因此目前有相当多的研究主要集中在该生物学事件中绒毛膜外滋养细胞的细胞和分子水平机制,而对绒毛膜外滋养细胞侵入的子宫壁却很少关注。二是由于子痫前期是一个从孕早期开始的与绒毛膜外滋养细胞侵入不足有关的疾病,但早期并没有临床症状,直到孕晚期才出现一系列症状。三是即使知道哪些妊娠期子痫前期高危的孕妇将发展成为子痫前期,也很难获得相关的组织进行病因研究,例如:在活体上既不能获得第一孕期的胎盘和蜕膜,也不能获得第三孕期的胎盘和蜕膜基盘。四是尽管已有动物模型可用于检验这些假说,但是至今仍无一种理想的动物模型可复制出子痫前期发生发展的病理生理状态。因此目前涉及到的许多分子通路是在心血管疾病或相关疾病(如高血压,肾脏疾病,肥胖或糖尿病)研究中进行的。值得关注的是近期有研究报道[19]利用11.5孕周的绒毛膜绒毛取样组织进行产前基因监测,观察6个月后发展成重度子痫前期时的基因表达情况,一共检验了396个假定的不同表达基因(Gifferentially Expressed Genes,DEG),最终112个DEG在正常子宫内膜成熟微阵列数据相反方向出现了变化(P=0.01),在子痫前期标本中本应上调蜕膜自然杀伤细胞的16个DEG具有了下调功能(P<0.0001)。该研究提示在排卵后分泌期和妊娠早期子宫内膜和蜕膜自然杀伤细胞的不成熟或缺陷可以促进子痫前期的发展。

二、妊娠期高血压疾病的防控现状:横看成岭侧成峰,远近高低各不同!

妊娠期高血压疾病是我国孕产妇死亡的前三位原因,也是围产儿死亡的主要原因[2]。我国HDP发病率为5.6%~9.4%,与国外的HDP发病率6%~10%相似[20]。随着有条件的放开二胎生育,HDP的发病率无疑会进一步升高。在HDP中,子痫前期是妊娠期特发的疾病。子痫前期(Preeclampsia, PE)全球发病率为3~8%,占全球妇女分娩死亡的17~24%。每年死于PE合并症的母亲达50000人,死亡的胎儿达500000人[21]。

HDP的防控现状非常严峻,无论是降压治疗策略方面,还是降压药物的选择几十年来都无明显改进。妊娠高血压的降压治疗与非妊娠期原发性高血压明显不同。在降压治疗时一定要兼顾母胎两方,既要降低血压避免发展为重度高血压出现心、脑、肾等器官损害甚至危及母胎安全,又要考虑到降压药物对胎儿的影响,出现致畸、胎儿宫内发育迟缓危害等,这给心血管内科医生和产科医生带来很多压力和困扰,显著增加了HDP治疗的难度。在起始降压界值方面目前仍无统一指标,不同国家妊娠高血压治疗指南开始药物治疗的血压界值标准不同[22]:加拿大为140/90mmHg,澳大利亚为160/90mmHg、美国为160/105 mmHg。在妊娠期重度高血压(血压≥160/110mmHg)的药物治疗上国内外专家达成一致共识[20, 23],然而,妊娠期轻中度高血压(140~160/90~110mmHg)的降压治疗问题,学术界观点不一。妊娠开始后正常孕妇的血压是有一个下降的趋势,通常在孕20周达到最低峰,因此有些研究者认为,妊娠20周即使是血压轻中度升高,也应该降压治疗。近期针对妊娠期轻中度高血压治疗一项荟萃分析表明[24],降压治疗可以使进展为重度高血压的风险减半,但是对子痫前期、子痫、肺水肿、胎儿或新生儿死亡、早产或小于胎龄儿等母儿结局的发生无明显预防作用。妊娠高血压疾病的妊娠结局对于每一个孕妇和胎儿来说至关重要,是多个家庭几代人的关注焦点。如何在可能的情况下较长时间的维持妊娠,兼顾母胎双方,血压控制是主要的手段,然而从70年代开始一直没有一项大规模的轻中度妊娠高血压的随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)来证实降压治疗对母儿结局的影响。目前对于子痫前期的治疗,终止妊娠是唯一有效的治疗手段,也是产科和心血管医生的无奈。而过早的终止妊娠又带来了大量的早产儿、低出生体重儿的出现,围产儿发病率和婴幼儿致残率增高,由此导致了大量的社会和公共卫生成本支出。

在HDP降压治疗的药物领域,近三十年来缺乏有价值的RCT研究证据支撑,目前应用的甲基多巴、拉贝洛尔及短效硝苯地平等,是依据上个世纪七、八十年代国内外临床研究结果[25, 26]。这些早期研究受限于样本量小,缺乏前瞻性临床随机研究,随访时间短,诊断标准不一致,干扰因素多等。即使目前最新的妊娠高血压的研究(Control of Hypertension In Pregnancy Study, CHIPS)[27]比较非严格控制血压和严格控制血压与围产期不良结局的关系。主要研究终点指标妊娠不良事件(流产, 宫外孕, 终止妊娠, 死产, 或新生儿死亡)及新生儿入住NICU超过48小时的发生率,两组间没有显著性差异,其他围产期不良事件两组间也没有显著差异。CHIPS研究给妊娠高血压治疗和管理领域带来一些新证据的同时,也提出了新的挑战和问题[28],CHIPS研究未能从药物选择上提供新的证据,尤其是新型长效降压药物;CHIPS研究也未能将妊娠高血压防治的重点人群:子痫前期纳入在内。因而我们有必要基于头对头(head-to-head)设计的RCT研究来丰富妊娠期高血压疾病管理中降压药物的选择,并指导妊娠高血压的预防和治疗,进而改善母儿远期预后。同时需要指出的是,CHIPS研究的入选者中初次妊娠仅占32%左右,CHIPS研究的结果对于高龄产妇HDP的管理具有重要的实践指导意义,尤其是严格控制血压组的胎儿安全性,无疑增加了临床医生对HDP患者进行降压治疗的信心。

 “不识庐山真面目,只缘身在此山中”。为了使女性CVD防治能够有一个全新的面貌,以HDP为切入点,将视线前移,防治关口前移,多专业联合组织大规模的RCT研究,从发病机制的基因组学、降压药物选择、危险因素的早期预防、监控及治疗子痫前期等各个方面为女性CVD的早期干预、有效防控提供有价值的证据,可能是事半功倍的唯一途径。

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    2015/6/24 10:24:45     访问数:1064
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