泡沫硬化剂治疗下肢静脉曲张的临床应用进展

泡沫硬化剂是指把液体硬化剂与气体相混合而形成的泡沫状物质。上世纪中叶兴起的液体硬化剂治疗静脉曲张由于复发等问题并没能得到广泛的认可,而泡沫硬化剂的出现是硬化治疗的革命,因其独特的物理特性及良好的临床应用正在受到越来越多的临床重视。

1 泡沫硬化剂发展历史

1853 年Cassaigness 首 先 提 出了硬化剂疗法, 即向曲张静脉内注入化学性液体硬化剂,使静脉管壁继发炎症反应,术后持续压迫使静脉萎陷,肉芽组织及继之纤维化在萎陷的静脉腔内发生,最终形成纤维索条使静脉腔永久性闭塞,达到治疗静脉曲张的目的。由于液体硬化剂应用在隐静脉的主干的复发率高和并发症多,发展几乎停滞不前;后来主要应用在治疗外周小的曲张静脉、网状静脉曲张及毛细血管扩张症等。

1944年Orbach最先提出泡沫硬化剂的治疗概念,他将空气混合入液体硬化剂中,这样通过空气的作用使靶血管中的血液得到最大限度的排空,同时减少血流对硬化剂的冲刷,从而更充分地发挥硬化剂对静脉内皮组织的作用。Orbach将这种技术称为“空气阻滞”(air-block),他使用这种方法治疗较大的曲张静脉以及大隐静脉的主干。

1993年,Cabrera 提出使用生理性气体(CO2)制剂溶入硬化剂溶液。他坚持认为这种微泡沫更加稳定、而且更加有效。其制作工艺需要工业化的操作,因此需要卫生行政管理部门的认证而使操作复杂化。1997年在巴黎,Cabrera给出了他们使用“微泡沫”硬化剂治疗的5年结果,这种微泡沫硬化剂通过将CO2与液体硬化剂相结合的方式制成。研究结果的影像学以及临床效果都是惊人的,堪称是硬化剂治疗领域的一次革命:这是首次制造出理论上可以使血管腔内血液排空的硬化剂;微泡沫和管腔内膜的结合时间很长,而且泡沫硬化剂浓度相对恒定未被血液稀释。这种“微泡沫”硬化剂即是我们现在文献所经常提到的泡沫硬化剂。

在1997年和1999年,Henriet等公布了他们使用泡沫硬化剂治疗网状静脉迂曲以及毛细血管扩张症的经验,验证了Cabrera的一些理论。强调了泡沫硬化剂的特点:泡沫硬化剂能够排空静脉血管内的血液,用“硬化剂与空气”的微观混合来驱赶血液,保证硬化剂在静脉管腔中心及周边有恒定的浓度,并最终极大的增加侧壁的黏合,通过这些降低硬化剂的浓度,减少注射总量,并最终有效保证副反应的减少。

2000年,L.Tessari公布了他的泡沫制备法,即Tessari法:使用两支注射器和一个三通手工制作;后来加入了一个预先与注射器连接的,特制的含“无菌空气”的试剂盒,这样可以保证泡沫的真正无菌性,从而使得这项技术更加完善。Tessari法也是目前制备泡沫硬化剂的主要方法,其简单实用得到了广泛的采用,同时是也促进了泡沫硬化剂疗法的临床应用。

2 泡沫硬化剂制备方法

上述泡沫硬化剂发展的历史也包含着泡沫硬化剂制备方法的演变历史。目前文献中制备泡沫硬化剂的主要方法是上面提到的Tessari法,即简便易行的手工双注射器三通法(the three-way tap technique)及在此基础上的一些改良方法。文献中泡沫硬化剂中液体硬化剂与气体混合的比例主要是 1:4。

目前文献上用来制备泡沫硬化剂的液体硬化剂中,应用最多是十四羟基硫酸钠(sodium tetradecyl sulphate,商品名FIBRO-VEIN* 1%或3%)和聚乙二醇单十二醚(polidocanol,商品名Aethoxysklerol(乙氧硬化醇) 1%或3%)等。而制备泡沫硬化剂的气体主要是“空气”,近来也有人报道二氧化碳气体的应用等。

另外,不同材料的注射器产生的泡沫的稳定性是不同的,一次性的硅酮注射器要比普通玻璃注射器产生的泡沫的稳定性好。Lai SW 等还对不同材料的四种硅酮注射器产生的泡沫的稳定性(泡沫稳定时间)进行研究,结论是不同的品牌材料的硅酮注射器产生的硬化剂的稳定性不同,其是否影响治疗效果还有待进一步研究。

3  泡沫硬化剂在治疗下肢静脉曲张中的临床应用

下肢静脉曲张是一种临床常见病,有较高的发病率。当前的静脉外科已经有了重大的变革的,主要进展表现在三方面:泡沫硬化剂疗法;外科的点式抽剥技术(hook avulsion techniques);静脉内的射频或激光治疗。这种格局得益于人们对美容要求的不断增高和人口的老龄化趋势。

如前所述,泡沫硬化剂治疗静脉曲张并不是一项新技术,早在1939年就已有应用研究,尽管开拓性发现早,但是泡沫技术并没有得到广泛的认识。经过近几十年不断得到完善和发展,泡沫硬化剂在静脉学的应用正在获得新生。

2003年4月在德国专门召开的〈〈欧洲泡沫硬化剂疗法协调会议〉〉(European Consensus Meeting on Foam Sclerotherapy 2003, Tegernsee, Germany),专家们已经得出的结论认为泡沫硬化剂疗法是静脉曲张治疗的有效方法之一,制定并申请了安全有效的泡沫硬化剂治疗定义,并容许有经验的医生应用泡沫硬化剂疗法治疗包括隐静脉干的大的曲张静脉。 

2006年4月在德国又召开了〈〈第二届欧洲泡沫硬化剂疗法协调会议〉〉(2nd European Consensus Meeting on Foam Sclerotherapy 2006, Tegernsee, Germany)。会议认为泡沫硬化剂疗法的应用推广,已经使作为微创治疗静脉曲张的硬化剂疗法得到复兴(renaissance),泡沫硬化剂在各种类型静脉曲张疾病的应用,以其安全有效性已经得到世界范围的公认。会议最后达成的共识是,泡沫硬化剂疗法已经成为静脉曲张治疗的确切选择之一,而且无庸质疑地(undoubtedly)改进了静脉曲张的治疗手段。欧洲的专家们第二次相聚在德国的Tegernsee修订并扩展了他们以前的推荐。同时个体的经验也都关注着一些重要热点问题上,如泡沫硬化剂疗法的适应症、液体硬化剂的浓度和用量、相对和绝对禁忌症、穿刺入路的选择以及超声引导下治疗效果的记录等方面。

近十年来,国外文献有越来越多的关于泡沫硬化剂在治疗静脉曲张中临床应用的正面报道。文献总的特点是文献多来自欧洲、澳洲的皮肤科、内科专家,文章也多发表在相关的皮肤科杂志;但是近3年来,美洲的学者也越来越重视泡沫硬化剂在下肢静脉曲张中的临床应用,相关文章也相继出现在血管外科的主流杂志上。美国的知名的血管外科专家Bergan J多次撰文,介绍自己在应用泡沫硬化剂的良好经验同时,也对其应用前景大加赞赏。

我国血管外科也制定了符合我国实际现况的泡沫硬化剂操作规范以及专家共识,获得了比较良好的反响,目前泡沫硬化剂在静脉曲张治疗中的应用可以说越来越广泛,越来越规范,有更多的血管外科医生开始接受和应用这项微创技术,治疗方式也较灵活多样,均取得了良好的疗效反馈。

4 泡沫硬化剂的安全性及不良反应

早期影响泡沫硬化剂疗法推广应用的原因之一应该是对其安全性的顾虑。早在1944年Orbach应用这种方法治疗较大的曲张静脉以及大隐静脉的主干时,当时强调了空气注射的总剂量不应当超过3cc,这个指标主要是根据Richardson的研究结果所制定的,后者在1937年以狗为动物模型,研究静脉空气注射量致死剂量,实验得出的结果如下:空气致死剂量与注射率是成反比的,即如果注射流量非常缓慢,那么即使是使用的空气量较大,狗也会表现出相当满意的耐受性。动物发生死亡的主要原因是发生在肺循环中的气体栓塞。

极端不良反应也见有报道。Bush RG 等描述了应用泡沫硬化剂治疗后发生的2例较严重的神经并发症。在应用了公认的浓度、体积及气液比例的泡沫硬化剂治疗后,由于存在未知的心房间隔交通而导致2例2例神经系统并发症,1例为椎动脉系统症状,未经治疗缓解;另一例为大脑系统的症状而给予高压氧治疗。结论虽人们描述的泡沫硬化剂治疗后发生神经系统并发症罕见,但是还是可能发生的。发生神经系统并发症后应该立即给吸入纯氧,条件容许可给予高压氧治疗。Forlee MV 等也报告了一例合并有先天性卵圆孔未闭患者在接受下肢静脉曲张的泡沫硬化剂注射治疗时发生了脑缺血性休克。以前就有与神经系统有关的并发症,如短促的视力障碍、一过性(精神错乱)等)。这一病例是一间接的证据,又提醒人们注意,原来就对这一技术发生栓塞的潜在并发症的可能。

多数文献报道的不良反应为可接受的。匈牙利的Bihari I介绍了他从事硬化剂注射疗法治疗静脉曲张至今25年的经验,他共对3107例患者的4025条肢体进行了115000次注射治疗。前期主要应用液体硬化剂,主要治疗毛细血管扩张或网状静脉曲张,同时分支及穿静脉也可以治疗;近年来主要应用泡沫硬化剂,并可用于治疗曲张静脉的主干。主要的不适是局部注射点周围的弥漫性静脉炎充血或色素沉着。严重的并发症如局部起疱、过敏、深静脉血栓等发生很少,作者的经验和对匈牙利的调查统计在1.5%以内。新近(2007年)O´Hare JL 等通过对全英格兰和爱尔兰注册的血管外科医生(609名)发放调查表的形式,去探究血管外科医生使用泡沫硬化剂疗法治疗静脉曲张的应用情况和经验。结果显示该技术的严重并发症发生率很低(rare)。关于硬化剂疗法的临床应用安全性,新近Guex JJ等进行了多中心12,173例患者的研究,研究结论是硬化剂疗法的应用是安全的。美国的Gibson KD文章充分认可泡沫硬化疗法的安全有效性,对有经验的医生来说可以替代外科的高位结扎和剥脱手术。其优点是费用低,恢复快,应用简单等,因此是现代静脉疾病治疗的重要手段;不利的方面是有些病例需要多节段注射,另外当前应用的硬化剂还缺乏美国FDA的正式批准。

具有循证医学意义的文献也给出了积极的评价。Jia X 等在一组有69个研究中心参加,目的在调查研究泡沫硬化剂的安全有效性的研究中结果显示:安全性方面中位数(the median):严重的并发症(包括肺动脉栓塞、下肢深静脉血栓)发生率小于1%;视觉障碍(visual disturbance)1.4%;头痛(headache) 4.2%;血栓性静脉炎(thrombophlebitis) 4.7 %;皮肤色素沉着(skin staining/pigmentation) 17.8%;穿刺点疼痛25.6%。有效性方面中位数(the median): 治疗静脉闭合率 87.0%;复发率是8.1%。多元统计分析显示泡沫硬化剂的有效性比外科手术差,比液体硬化剂强。得出的结论是:泡沫硬化剂的应用引发相关严重并发症的事件是很少的(rare);泡沫硬化剂与其他微创方法及外科手术相比较的证据不足。前面提到的〈〈第二届欧洲泡沫硬化剂疗法协调会议〉〉(2nd European Consensus Meeting on Foam Sclerotherapy 2006, Tegernsee, Germany)上还重点就泡沫硬化剂的安全性进行了讨论,建议 MUS法泡沫硬化剂的用量应控制在 4 mL 以下,SFT法泡沫硬化剂的用量 6~8 mL 是安全的;常规应用 40mL以内的泡沫硬化剂都未见严重并发症,但超过这个剂量可见干咳、胸闷、一过性缺血性休克和黑朦等。

5  泡沫硬化剂在治疗其他静脉疾病中的临床应用

文献报道泡沫硬化剂在治疗其他与曲张静脉相关的疾病方面也有很好的应用及具有独特的效果。Bergan J等报告了应用1%或2%的聚乙二醇单十二醚(polidocanol)泡沫硬化剂治疗低流量的静脉畸形效果满意。日本的Yamaki T 等也通过前瞩性的随机研究证实在对症状明显的静脉畸形进行硬化治疗时超声引导的泡沫硬化剂效果优于超声引导的液体硬化剂。意大利的Gandini R等回顾性研究了连续的244例精索静脉曲张的患者经导管的泡沫硬化剂闭塞精索静脉的临床效果。应用3%十四烷基硫酸钠( sodium tetradecyl sulfate,STS),经左肘部头静脉入路。得出的结论是这种治疗方法有较低的复发率,较高的症状缓解率,及显著改善了精液的参数,提高了有怀孕要求的男性不孕症的怀孕率。Reiner E 等报告了应用3%十四烷基硫酸钠(sodium tetradecyl sulfate)泡沫联合弹簧圈闭塞精索静脉治疗青春期症状性精索静脉曲张安全有效。Benin P 等应用总结了在内窥镜下注射泡沫硬化剂的治疗的250例二至四级的痔疮患者(grade II-IV hemorrhoids),硬化原剂选择Fibrovein (STD) ,采用标准的泡沫制作方法。每处病变痔核内注射1-2cc,总量在6 cc 以内。结论是泡沫硬化剂以其特有的致硬化及组织粘连性质使治疗以最小的用量及很少的并发症而使其在痔疮的治疗中有一定的优势。

我中心应用泡沫硬化剂治疗生殖静脉曲张、盆腔淤血综合征取得了良好的效果,在手术创伤、并发症、不良反应、治疗效果等方面均取得了较传统开放式手术及腹腔镜手术明显的进步,并且进一步证实了该方法的有效性、可重复性及经济性,值得临床推广。

6  展望

21世纪的外科应是完美的外科,微创外科是21世纪外科的升华,应具有最佳的内环境稳定状态、最小的手术切口、最轻的全身炎症反应、最少的疤痕愈合。在下肢静脉曲张的诸多微创治疗中,泡沫硬化疗法对各种静脉曲张都有治疗作用,已经被证明是安全、简单、经济、可靠、可重复的,有可能被作为一个全新的治疗静脉曲张的方法。

由于对泡沫硬化剂的认识不充分,及缺乏相应的硬化剂产品等原因,这项技术在国内开展较缓慢。但是也已经有人做了一些泡沫硬化剂治疗静脉曲张的临床工作,初步的结果是令人鼓舞的。目前除了国产的乙氧硬化醇(商品名聚桂醇注射液)已经获准上市之外,德国安素喜公司主导引进的乙氧硬化醇(Aethoxysklerol)也获批上市,并且提供多种浓度的剂型,为血管外科医师的治疗提供了多种的选择。我们期待着能有更多的医师展开相关方面的研究,能有更多的患者受益于这项技术,也为进一步的循证医学提供证据。


    2015/6/19 23:18:30     访问数:2055
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