CRT治疗心衰的疗效及影响因素

作者:齐书英[1] 
单位:解放军980医院[1]

心衰是高血压、冠心病、风心病、心肌病、先心病等各种心血管疾病的末期阶段,也是心血管事件链中的最终环节。恶劣的预后,高比例的致残、致死率使其一直以来都是心血管内科治疗上的难题之一。据流行病学调查资料显示,全球大约有3800万心衰患者,我国约有450万心衰患者,随着人口的老龄化,这一数字还在上升。如何能够更好的服务于这一特殊人群,改善其临床症状、生活质量,降低其住院率、死亡率,是每个心血管科医师共同追求的目标。

目前,随着β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂等药物的广泛应用,合理的药物治疗在改善心力衰竭患者死亡率等方面的作用已得到广泛肯定。而在心衰的非药物治疗方面,进展更是迅速,涌现了心脏再同步化治疗(Cardiac resynchronization therapy,CRT)、干细胞移植、心脏移植、全人工心脏、背阔肌心肌成形、外科左心室减容术、左心室复形装置等多种治疗方法。在上述的诸多新技术中,CRT治疗自其诞生以来,经过十余年发展,已使大量心衰患者从中获益,目前已有众多研究表明,CRT治疗相比于单纯药物治疗能够降低心衰患者的发病率及死亡率。

一、CRT治疗心力衰竭的机制及疗效

1  CHF病人心脏电-机械活动同步异常

正常心室激动沿希-浦氏纤维系统下传,由室间隔中部开始,同步激动左、右心室,使两心室迅速除极形成QRS波和复极的ST段及T波,如此保证心脏作功是在一种整体协调有序、快速同步状态下进行。近30%的晚期心力衰竭病人伴有心脏电传导异常,这些电传导异常反过来又引起心脏机械功能的异常,进而加重心衰,主要表现为以下几个方面。

1.1  心房传导的异常

CHF时,由于左房扩大,加上心房肌本身的纤维化,使心房间传导明显延迟,左房收缩时相滞后,房室收缩间隔缩短,心房收缩恰逢二尖瓣关闭。由此,心房收缩对心室充盈的辅助泵血功能显著降低,同时心房内的血液返流入肺静脉,加重肺淤血、心力衰竭。

1.2  房室传导阻滞

CHF病人的P-R间期延长,使心房收缩结束与心室收缩开始不相匹配,左房收缩相对提前,左室被动充盈和心房主动收缩的左室充盈几乎同时发生(超声心动图上表现为E峰与A峰融合),左室充盈时间明显缩短,通过二尖瓣的血流总量减少,左心室前负荷降低,最终心排血量不足。

1.3  室内传导阻滞

CHF的病人,由于心室扩大及传导系统本身的病变,常出现室内传导阻滞或束支阻滞,尤以左束支阻滞(Left Bundle Branch Block,LBBB)多见。左心室内激动和收缩时间的延迟,致使心室收缩同步性(Ventricular Systolic Synchronous,VSS)降低,峰值射血时间后移并延长。由于右室先行激动,室间隔先随右室激动收缩,而当左室游离壁收缩时室间隔收缩提前终止,且随着左室产生的压力使室间隔再向右室反向位移,形成室间隔的矛盾运动,使心室内血流挤向激动、收缩延迟的左室游离壁和基底部,引起局部膨隆、扩张和矛盾性室壁运动;相反心底部激动时,血流又被挤向心尖部,甚至可出现心尖室壁瘤样膨出。这些由于电不同步引起的不同时相出现的心底部、室间隔、心尖部的不协调收缩,可造成多个心室腔内的血液分流,加重血流动力学紊乱。Toussaint等应用核素显像研究了CHF病人电-机械失同步与心功能的关系。结果发现随着QRS波时限增宽,左室射血分数逐渐降低,而右室射血分数影响较小。而且发现QRS波增宽与室内传导延迟明显相关。左室功能与左室内的不同步性密切相关,而与心室间的激动延迟关系不明显。因此,他们认为左室内的传导延迟比双室间传导延迟对心功能的影响更严重。另外也有研究发现完全性LBBB与1年内各种原因死亡率及猝死率明显相关。因此LBBB被认为是CHF病人预后不佳的独立危险因素。

2  心脏再同步化治疗的原理

2.1  心脏整体活动的再同步化

房室顺序同步和双室同步收缩是保证心脏正常排血的基础条件,心室同步的生理效应除受心室激动顺序影响外,还需考虑心室激动时间的长短,心室同步起搏的QRS波时限越接近正常下传的QRS波时间,生理效应越明显。应用CRT技术,建立房室间、两心室间异常运动的重新同步化,可缩短心电图QRS波,协调双心室收缩和舒张,恢复左室间隔的同步机械运动,从而提高了左室功能,增加了左室射血分数及心肌血流的储备。由于左心室起搏位点距离二尖瓣后乳头肌较近,故可改善左心室节段运动所致的二尖瓣反流。

二、CRT治疗心衰的疗效

心力衰竭晚期常常伴有房室、室内传导阻滞,导致心房心室不能同步,左右心室不能同步,导致血流动力学异常及预后的恶化,加重心力衰竭。CRT通过最佳的房室延迟和左心室起搏作用增加舒张期充盈时间,同时室间室内再同步收缩,减少二尖瓣反流,增加每搏输出量,恢复心脏的机械与电同步,逆转左室重构改善症状提高生活质量,CRT可减少中到重度心力衰竭患者的死亡率已经在CARE-HF试验中被证实。近几年也开展了以轻到中度心力衰竭患者为研究对象的临床研究,如MADIT和REVERSE试验,结果表明CRT或CRT-D亦可使此类轻中度心力衰竭患者获益,可延缓心室重构和病情发展。2014中国心力衰竭指南对CRT适应证既有扩展,但又加以严格限制。心功能条件放宽由NYHAⅢ-Ⅳ及扩大到NYHAⅡ级,EF<35%,但对QRS宽度及形态有更严格的限制,强调左束支传导阻滞图形和QRS时限,还要求临床决策前严格遵循有3~6个月的标准的药物治疗,如果药物治疗后心功能仍无显著性改善,可考虑CRT治疗。

三、影响CRT疗效的因素

1.QRS形态:但是值得注意的是,虽然目前循证医学已经证实CRT对治疗慢性心衰伴QRS增宽患者的安全性及长期效果,在接受CRT治疗的患者中,约30%的患者存在CRT无应答,如何有效地选择CRT有反应患者是合理应用临床资源的前提。多项临床研究显示LBBB患者从CRT中获益显著;而非LBBB患者获益不显著甚至有害,提示应优先选择LBBB患者来安置CRT装置。近来已有不少研究人员采取新标准进行研究。戴望亮等采用回顾性方法对32例心衰患者CRT术后效果进行了比较,发现真性LBBB患者比假性LBBB患者获益更为明显。Tian等进行的一项前瞻性研究中发现,真性LBBB组平均LVEF增加较非真性组明显,真性组NYHA分级同样有更明显的降低趋势。以上研究提示对于进行CRT治疗的患者的选择更应重视术前LBBB的形态,印证了新LBBB诊断标准可能更加符合LBBB的本质特征。最近研究右束支传导阻滞的MADIT-CRT和RAFT研究表明,较对照组(只安装ICD),右束支传导阻滞的CRT患者仅有轻微的住院率下降,而死亡的风险或重大心律失常事件风险较高。而部分研究显示,对于弥漫性室内传导障碍的心衰患者,CRT治疗较ICD表现为住院风险的增加,和近2倍的死亡风险。因此,虽然目前指南仅仅以QRS时限作为主要的选择标准,但实际上LBBB似乎应该是最重要的标准。

2.QRS时限:Dupont等的研究发现,QRS波时限小于150ms的LBBB患者对CRT有反应率为65.9%,与QRS大于150ms的患者比较差异无统计学意义。基于此类研究结果,2013年ESC指南中仍将QRS间期在120~150 ms的LBBB患者列为CRT安置的Ⅰb类适应证。

3.性别:CRT治疗心衰接近20年的历史,对CRT疗效的影响因素进行了大量的临床研究,包括具有指导意义和里程碑作用的临床研究,然而,在这些研究中,仅少数研究发现了性别和CRT疗效有关。虽然如此,但意义重大,就是这些研究把女性加到了2013 ESC的心脏起搏和CRT治疗指南里提到的超应答因素中。因此,首先让我们了解一下这些试验的主要内容。Xu等观察了728例植入CRT的患者,女性占22.8%,女性病人比男性病人年轻(66.0±11.9岁vs 69.4±10.9岁;P<0.001),而且更多患有非缺血性心肌病(68%vs 36%;P<0.001)、LBBB(63%vs 42%;P<0.001),更少的患有房颤(20%vs 32%;P=0.005)、血清肌酐水平低106.08±44.2μmol/L vs 132.60±53.04μmol/L;P<0.001),术前LVEDD小(64.5±9.5 mm vs 66.2±8.8 mm;P=0.03)。结果显示女性和男性在CRT术后的临床表现和超声心动图参数均有明显改善,仅在NYHA心功能上女性比男性改善更大(–0.79 vs–0.56;P=0.009)。单因素分析CRT术后女性比男性的死亡风险低(HR0.51;P<0.001),但经多因素分析,性别不是独立的危险因素,而年龄、心脏病因,NYHA心功能分级和左室电极导线的位置是预测生存率的独立因素。其结论是女性接受CRT治疗似乎比男性达到更大的生存获益,然而,这种益处很大程度上是由非缺血性心肌病和其它临床因素产生的。MADIT-CRT研究,1820例患者植入CRT-D或ICD治疗,女性453例,多为NICM及LBBB(p<0.01),而缺血性心肌病、房颤、吸烟、肾功能不全及CABG均较男性明显减少(p<0.01),术前接受β受体阻滞剂及利尿剂的人数较男性多(p<0.01)。结果显示女性比男性有更好的CRT疗效,死亡率及心衰事件减少了69%(HR 0.31,p<0.001),单纯心衰事件减少了70%(HR 0.31,p<0.001),全因死亡率减少了72%(HR 0.28,p=0.02);在QRS≥150 ms和LBBB女性患者,减少死亡率分别为82%和78%;心脏超声显示逆转左室重构也比男性更明显。然而,女性的入选比例是男性的1/4,基础状况也与男性有明显不同,特别是明确导致CRT无应答的因素(缺血性心肌病、房颤、肾功能不全等),女性占有明显比男性少,因此,对结果也产生部分影响。Zabarovskaja1报道619例患者接受CRT/D治疗,女性占19%,平均随访1320±786 d,基础情况显示女性植入CRTD比男性少(36%vs 26%0.04),缺血性心肌病患病率低(65%vs 42%p<0.001),LVEDD小(66±9.3 vs 62±9.9 mm,p=0.001),糖尿病合并症少(29%vs 19%,p=0.02),持续性房颤发病率低(44%vs 34%,p=0.072)。结果显示经多因素分析女性是全因死亡率唯一的预测因素(HR 0.44,95%,0.21–0.90;P=0.025);对于全因死亡率及心衰住院率的联合终点,女性风险也较低(HR 0.68;P=0.072);女性住院率明显减少(1.0 vs.1.7/人/年,P=0.017),但因心衰的住院率没有统计学差异(0.4 vs.0.8/人/年,P=0.148)。男性和女性的NYHA心功能、LVEF和LVEDD均有明显改善,仅LVEF女性比男性改善的更明显(P=0.006)。上述研究显示了经CRT治疗后女性较男性有更好的疗效。

4.心室起搏比例:为保证心脏同步收缩,必须保证完全、有效的起搏双心室。影响心室起搏比例的因素有左室电极阈值过高导致不起搏(理想阈值<1.5V),大量的房性或室性心律失常等,双心室起搏夺获过低(理想>92%)可明显影响CRT疗效。Sync/InSyncICD研究观察952例CRT患者,随访21±16个月,窦性心律组795例,房颤组157例,房颤组与窦律组相比,在LVEF、6-MWT、NYHA心功能分级和逆转左室重构等方面两组无显著差别,但房颤组的死亡率增高(p<0.001)。Thomas等对199例房颤患者与242例窦性心律患者进行比较,结果显示在LVEF、NYHA心功能分级、心脏移植和死亡率均无明显差异。SPARE研究是一项大型多中心临床试验,CRT术后12个月随访显示:持续性房颤组与窦性节律组相比,在LVEF、6-MWT、NYHA心功能分级和逆转左室重构等方面两组无显著差别,但房颤组的死亡率明显高(13.5%vs.4.1%;p<0.001)。王冬梅等发现心衰伴永久性房颤无应答的发生率占17.39%,非房颤的心衰患者无应答的发生率25.84%,但两组无统计学差异(p>0.05)。因此,房颤患者控制心室率是关键,若双心室起搏比例>90%,最好在95%以上,CRT疗效基本与窦性心律相同。降低持续性房颤所致快心室率的方法主要有以下几种:①CRT+药物:β受体阻滞剂和地高辛控制心室率,对大部分患者有效。②CRT+房室结消融术:是控制心室率最有效的方法,缺点是有创性及损伤性治疗,需长期依赖起搏器。③CRT+心房房颤消融术:如果成功进行房颤消融,效果是肯定的,问题是对严重心衰伴心房增大的患者行房颤消融术,一是手术风险大,二是房颤复发率高。④CRT+心房起搏超速抑制:MASCOT研究显示,对阵发性房颤患者,增加30~80%心房起搏频率是安全的,并可有效的控制房颤发生,而不会影响CRT的疗效,但此方法目前临床应用有限。

5.左室电极位置:左心室电极安放的位置不同为更好地改善收缩不同步,左心室电极的置入位置应位于左心室收缩最晚的部位,侧后壁或游离壁起搏比前壁起搏更能够提高射血分数、逆转左心室重构;但由于受到冠状静脉变异、畸形以及心脏结构改变等多种因素的影响,临床上左心室电极不能置入最理想部位的病例仍较为多见。Jastrzebski M等进行了一项单中心回顾性研究,该研究旨在探讨CRT术前特征、CRT手术相关特征对长期预后的影响,CRT手术相关特征包括:左室电极位置、左室起搏QRS波形态、右室电极位置及左右心室电极之间的距离。研究入选该中心6年内362例CRT患者,所有患者均记录CRT术前心电图、单纯左心室起搏心电图及双心室起搏心电图;通过单纯左心室起搏心电图可确定左室起搏部位,当V1、V2导联QRS波均为正向时,提示起搏部位为后侧壁非心尖部,而V1或V2导联QRS波负向时,提示起搏部位在左室前壁心尖部;所有患者通过X线影像确定左心室电极及右心室电极的位置;采用Kaplan-Meier方法评估全因死亡率/再入院率及心血管死亡率/再入院率,采用单变量及多变量Cox比例风险模型评估相关影像因素。该研究结果如下:平均随访时间27.4±16.9月,其中有79例死亡,62例为心血管死亡,99次非计划性再入院,1年及2年的全因死亡率为8.2%和18.0%。左室起搏心电图形态及左室电极位置是患者死亡及病情加重的预测因子,其中单变量模型提示,左室前壁心尖部起搏形态的心血管死亡危险比为1.8,多变量模型的危险比为1.7。单变量模型提示左室电极位于间隔部及心尖部的心血管死亡危险比为2.1,多变量模型的危险比为1.9。根据该项研究可得出下列结论:左室前壁心尖部起搏QRS波形态及左室电极位于间隔部及心尖部可使CRT的影响CRT的长期预后,在CRT手术时因避免上述情况发生。

6.心肌瘢痕及心肌缺血面积:缺血性心肌病因心肌氧供不足可引起心肌细胞凋亡和心肌损伤,是心衰的最常见原因。心肌缺血或MI对CRT的影响是非常明显的。研究表明心肌缺血本身就是CRT无应答的独立预测因子。MIRACLE研究显示缺血性心肌病患者尽管也从CRT中获益,但获益的程度小于非缺血性心肌病。Lim等研究发现在CRT术后,患者急性血流动力学改善和远期逆转心室重构的效应与左心室电极置入区域的心肌存活能力有关。Ypenbur等认为瘢痕面积和心肌存活能力与CRT应答率直接相关,左心室电极置入区域的瘢痕组织可能阻碍患者对CRT的应答,因此术前选择病源时对瘢痕及心肌存活能力进行评估是非常必要的。缺血性心肌病患者病变靶血管的重建能提高CRT的应答率,王冬梅等研究发现缺血性心肌病和非缺血性心肌病CRT治疗同等获益,非缺血性心肌病无应答率稍高(P>0.05),该研究中所有缺血性心肌病患者在CRT术前病变靶血管均已开通(PCI或CABG),远端血流达到3级。因此,对缺血性心肌病的心衰患者血管重建是不能忽视的。

四、CRT的适应证人群

中国心力衰竭诊断和治疗指南2014明确了CRT治疗适用于窦性心律,经标准和优化的药物治疗至少3~6个月仍持续有症状、LVEF降低,根据临床状况评估预期生存超过1年,且状态良好,并符合以下条件的患者。

1.NYHAⅢ或IVa级患者:(1)LVEF≤35%,且伴LBBB及QRS≥150 ms,推荐置入CRT或CRT—D(I类,A级)。(2)LVEF、<35%,并伴以下情况之一:①伴LBBB且120 ms;≤QRS<150 ms,可置人CRT或CRT—D(11 a类,B级);②非LBBB但QRS≥150 ms,可置入CRT/CRT—D(II a类,A级);(3)有常规起搏治疗但无CRT适应证的患者,如LVEF≤35%,预计心室起搏比例>40%,无论QRS时限,预期生存超过1年,且状态良好,可置人CRT(II a类,C级)。

2.NYHAⅡ级患者:(1)LVEF≤30%,伴LBBB及QRS≥150 ms,推荐置人CRT,最好是CRT-D(I类,A级)。(2)LVEF≤30%,伴LBBB且130ms≤QRS<150 ms,可置入CRT或CRT-D(Ⅱa类,B级)。(3)LVEF≤30%,非LBBB但QRS≥150 ms,可置人CRT或CRT-D(Ⅱb类,B级)。非LBBB且QRS<150 mS,不推荐(Ⅲ类,B级)。

3.NYHA I级患者:LVEF≤30%,伴LBBB及QRS≥150 ms,缺血性心肌病,推荐置入CRT或CRT—D(Ⅱb类,C级)。

对永久性房颤、NYHAⅢ或IVa级,QRS≥120 ms、LVEF≤35%,能以良好的功能状态预期生存大于1年的患者,以下3种情况可以考虑置人CRT或CRT-D:固有心室率缓慢需要起搏治疗(Ⅱb类,C级);房室结消融后起搏器依赖(Ⅱb类,B级);静息心室率≤60次/min、运动时心率≤90次/min(Ⅱb类,B级)。但需尽可能保证双心室起搏,否则可考虑房室结消融。

总之,随着各大临床试验的不断深入,以及越来越多的循证医学研究的问世,CRT及CRTD的治疗指征将会不断拓宽,在临床中得到普遍应用。在临床工作中,应依照相关指南,严格把握CRT及CRTD适应证,筛选最后可能获益的患者,降低终末期心力衰竭患者的病死率,减少进展期心力衰竭患者的住院次数,有效改善生活质量预防猝死并改善预后。


    2015/6/15 10:11:39     访问数:982
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