支架内血栓研究进展

作者:付乃宽[1] 胡越成[1] 孙婷婷[1] 马振华[1] 
单位:天津市胸科医院[1]

 经皮冠状动脉介入治疗是急性冠状动脉综合征最有效的再灌注治疗方法, 它可迅速改善患者临床症状, 减少心脏不良事件发生, 改善患者预后。PCI术后急性及亚急性支架内血栓形成是该治疗方法的常见并发症之一,有报道急诊PCI术后血栓发生率达2.9%[1],文献报道支架血栓形成的再次心肌梗死率达60%~70%,病死率达15%~45%[2,3]。目前对其病因和防治方法尚无成熟的意见,本文旨在支架内血栓形成的预测及防治等方面做一综述。

美国学术研究联合会建议对支架血栓形成采用新的定义[3]:1、肯定的支架血栓形成:急性冠脉综合症并经造影证实存在血流受阻的血栓形成,或病理证实血栓形成;2、可能的支架内血栓形成:术后30天内不能解释的死亡,或未经造影证实靶血管重建区域的心肌梗死;3、不能排除的支架血栓形成:手术30 天后不能解释的死亡。根据支架血栓的发生时间分为3 类:支架术后24 小时内发生的血栓成为急性支架内血栓形成;支架术后24小时至30 天内发生的血栓称为亚急性支架内血栓,上诉两种血栓形成通称为早期血栓形成;发生在术后30 天至1年内的血栓称为晚期支架血栓形成;而1年后发生的称为极晚期支架血栓形成。

1、支架内血栓形成的原因

1.1  患者自身因素:Burzotta 等[4]报道,发生ST的风险与高龄(>75 岁),左心室射血分数降低、糖尿病、肾功能不全,吸烟等有关。长病变或弥漫型病变,靶血管直径小(≤2.5cm),慢性闭塞性病变,分叉病变,斑块富含脂质,有严重坏死等均为ST的高危因素。Iakovou等8 将上述危险因素进一步给予危险评分(射血分数每下降2%=0.25;局部放射治疗=2.5;糖尿病=4;分叉病变=6;肾功能衰竭=6),总评分<6 时则支架内血栓发生率<0.3%,而评分>13 时则支内血栓发生率高达16.2%[5]。

1.2  用药因素:抗血小板药物抵抗: 如阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗、或双重抗血小板药物抵抗,过早停用双重抗血小板药物,或不能耐受抗血小板药物。Iakovou 等[2]指出早期停用抗血小板尤其是二磷酸腺苷受体拮抗剂治疗是支架内血栓形成的独立影响因子。病变因素:再狭窄病变,桥血管病变,左主干病变,开口、分叉和慢性闭塞病变,急性心肌梗死和小血管弥漫病变[6]。

1.3  支架因素:支架为金属异物, 本身有致血栓形成作用; 支架可使病变边缘“相对正常”的血管内皮受到破坏,支架安放后该部位的血管内皮化(即重新形成血管内皮)对于防止支架内血栓极为关键。研究[7]表明安放药物洗脱支架后血管内皮化延迟或不完全。安放DES后吸附药物的多聚体对血管内皮化也有一定的阻碍。血管内皮化后新生的血管内皮功能较差、抗血小板聚集能力较弱,这也是ST的原因之一。支架本身的相容性和内皮修复不全也会诱发血液高凝状态, 而这些因素均会使血栓形成的危险性增高。

1.4  操作技术因素:导致ST的主要因素为支架贴壁不良,另外其他因素包括支架段夹层形成(17%),血栓(4%)和血管壁组织塌陷突人支架内导致支架腔受压(4%),认为其余残余狭窄、夹层、支架为完全覆盖病变等密切相关[8]。

2、如何预测支架内血栓形成

2.1  全身血栓危险因素监测

患者血液系统中血小板数量升高和活性增加,有可能提示血栓倾向;凝血酶、凝血因子Ⅷ、纤维蛋白原及其降解产物、纤溶酶原激活物及抑制剂和血凝国际化标准比值的异常会造成凝血倾向,因此术后临床常规监测对预测ST很重要。此外,患者出现急性心肌缺血症状、心电图急性缺血表现、心肌酶学标志物动态升高至正常值2倍以上;出现持续低血压状态或休克、心力衰竭、缺血性心肌病、合并多发性脑梗塞、肾功能衰竭和血液系统疾患等应该注意监测,应高度谨防ST的发生[9]。

2.2  心脏影像学信息的辨别:患者在发生ST时多表现为不稳定型心绞痛或急性心梗,40%患者易发生急性心梗。死亡率高。根据冠脉造影检查可以确定“犯罪血管”。冠脉任何一支血管如果有长病变、大斑块、破裂斑块、血流速度缓慢和附壁血栓形成的凹陷龛影等,意味着发生急性血管内血栓可能性增大。陈玉善等人在一项回顾性研究中通过冠脉造影与结合光学相干断层成像技术分析技术,采用条件Logistic回归分析,研究了冠心病患者药物洗脱支架术后晚期或晚晚期支架内血栓形成的独立危险因素。血管内超声(Intravascular ultrasound,IVUS)对支架内血栓的诊断很有意义。IVUS 能提供管壁横截面的面积、分辨斑块的大小、成分及分布情况。Horrison研究急性心肌梗死支架内血栓的血管内超声( IVUS) 观察和分析,得出严重残余狭窄( 管腔面积< 4 mm) 、斑块负荷> 70%、支架边缘夹层、明显的血栓或斑块突出管腔为支架内血栓形成的重要预测因素[10]。

2.3  临床危险信息的认识:缺血再灌注损伤导致的阶段性心肌顿抑、晕厥心肌和冬眠心肌出现会产生阶段性的心肌收缩力下降和心功能降低,导致肺水肿、缺氧状态和循环速度减慢,从而促发血栓过程[11-13]。持续低血压状态或休克,缺血性心肌病,心力衰竭,心胸比例大于0.6,合并多发性脑梗塞及肾功能衰竭和血液系统疾患等患者具有发生支架内血栓的倾向,应该引起高度重视,采取防范措施。

3、支架内血栓形成的防治

3.1  术前进行血小板功能的评估

有研究发现发生支架内血栓的患者基线血小板大小要大于非支架内血栓患者,并与双联抗血小板治疗后残余血小板反应性相关[14]。血小板聚集率测定方法的优化和标准化可能给我们提供有用的信息。必要时应对阿司匹林、氯吡格雷抵抗的患者行个体化治疗。

3.2  使用最佳的支架置入术

支架内血栓预防的根本是合理地进行最佳的支架置入术。这包括选择合适支架类型和规范合理的操作技巧。根据病变特征和患者具体情况选择合适的支架很重要。掌握药物涂层支架和金属裸支架的适应证和相对的禁忌证。同时应注意操作技术的重要性, 支架贴壁要尽可能的好, 尽量减少支架两端的损伤。

3.3  支架植入术中抗血小板药物的应用

Muller等[15]报道,PCI 术前6h 之内给予负荷量300 mg 氯吡格雷并不能产生最大的血小板抑制作用,相比而言,高负荷剂量氯吡格雷(600 mg)预治疗可在较短的时间内达到更加有效的血小板抑制,可能更有利于降低PCI围术期风险。PLATO[16]研究比较了新一代抗血小板药物替格瑞洛和传统药物氯吡格雷在ACS 患者中是否能降低血栓事件。研究纳入了多个医学中心的18624名患者实验组( n = 5640)给予180mg 替格瑞洛负荷量,90 mg 每日2次。对照组( n =5649)常规300 mg氯吡格雷负荷量,后75mg 每日1次。主要终点是12个月的心脏性死亡、心肌梗死和脑卒中的复合终点。安全事件是支架内血栓和总的出血事件。12 个月随访,替格瑞洛明显降低了心脏性死亡、心肌梗死和脑卒中的复合终点( 90.8%:11.7%,P<0.001)。在支架内血栓方面,替格瑞洛明显降低了明确的支架内血栓( 1.3%:1.9%,P = 0.009) 和可能的支架内血栓( 2.1%:2.8%,P = 0.02)的发病,且未增加出血风险。对于血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂在PCI中的应用已有较多的试验依据, EPISIENT 研究评价了阿昔单抗对选择性放置支架患者的影响,发现阿昔单抗可明显降低30d及6个月的死亡及心肌梗死和紧急再次血管干预的发生率。 RESTORE研究观察了替罗非班对经皮冠状动脉血管成形术或动脉粥样硬化斑切除后的预后影响, 结果显示, 冠脉支架术后,替罗非班明显减少支架内急性血栓形成。Moliterno等[17]的一项比较阿昔单抗和替罗非班在 PCI术中疗效的临床试验表明, 支架植入术后6个月时两组的心肌梗死率并无显著差异, 但出血并发症发生率为 36%, 血小板减少症发生率低, 但较为严重, 因此用药时尚需密切监也可根据患者病情。也有文献报道,联合抗血小板治疗仍有支架内血栓发生,可能与抗血小板药物发生抵抗有关。部分研究提出强化抗凝治疗,一般采用术后低分子肝素皮下注射,一般持续 7-10天。

3.4  支架内血栓形成的治疗

支架内血栓治疗的基本目标是早期重新开通阻塞血管,恢复心肌灌注。支架内血栓的性质与一般急性急性心肌梗死的血栓不同。试验研究和尸解解剖资料显示支架内血栓病例的血栓几乎完全由血小板构成,只含很少量纤维蛋白。溶栓药物科促进纤维蛋白溶解,但是对血小板有强的致聚集作用。溶栓药物对不以纤维蛋白为主的支架内血栓效果不佳,还可能因为恶化致血栓状态而有害。因此冠脉支架内急性亚急性血栓形成对溶栓治疗效果不佳,需积极行急诊经皮冠状动脉血管成形术、血管抽吸导管开通血管,并强化抗凝抗血小板治疗[18]。急诊再次介入手术是治疗支架内血栓形成的首选方案,尽早实施急诊PCI 可增加抢救成功率[19]。支架内一旦发生血栓,对于临床表现为ST段抬高型心肌梗死而无条件行急诊PCI的患者,在无禁忌证的情况下应积极进行静脉溶栓治疗,争取尽快开通靶血管,挽救心肌。在条件允许的情况下,应该尽快行急诊冠状动脉造影,明确有无血管夹层及支架膨胀等情况。如果血管处于完全闭塞状态,需经球囊扩张部分血流恢复后再进行造影。对于较大的血栓块可考虑使用远端血管保护装置和吸栓导管,抽吸出血栓块。如果是因为植入的支架口径略小,选择球囊进行高压扩张。如果发现支架近或远端仍有内膜撕裂未被覆盖,则需再放入支架。与此同时,需加强抗血小板和抗凝血酶治疗的力度,以防止血栓再次形成[20]。

4、预防支架内血栓形成的展望

支架置入术后内皮化不完全,是支架内血栓形成的最重要的因素。因此加速再内皮化是目前药物涂层支架的发展方向[21]。针对内皮化延迟和聚合物的炎症反应,众多学者和研究机构正致力于开发更有效和更安全的药物涂层支架。新一代药物涂层支架通过支架设计和工艺的改进,研发出生物可降解聚合物涂层甚至无聚合物涂层的载药支架,消除了聚合物涂层引起的持续性炎症反应, 临床应用的结果初步显示出减少支架内血栓形成的优势[22,23] 。

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