非体外循环冠状动脉旁路移植术后阿司匹林抵抗的临床研究

作者:王赞鑫[1] 高菲[1] 任静[1] 门剑龙[1] 魏民新[1] 
单位:天津医科大学总医院[1]

【摘要】 目的 通过检测非体外循环冠状动脉旁路移植术(OPCAB)后患者血小板聚集率以及尿11-脱氢-血栓烷B2(11-DH-TXB2)指标,动态观察术后阿司匹林抵抗的发生情况。探索术后阿司匹林抵抗的危险因素,为临床个体化有效的抗血小板治疗提供理论依据。方法 冠心病患者290人,首次行OPCAB患者145人(手术组),接受内科药物治疗患者145人(非手术组)。手术组患者于术前及术后服用阿司匹林后第1、4、10天及6个月,检测血小板聚集率以及尿11-DH-TXB2。非手术组患者于服药前及服药后第1、4、10天检测上述指标。同时记录患者各项临床资料。结果 手术组患者服用阿司匹林后第1天的抵抗发生率为46人(32%)(抵抗组),其余为非抵抗组。用药后第4天,第10天抵抗患者下降至19人(13%)和5人(3%)。半年随访中未发现有抵抗患者存在。非手术组患者,服药后第1天,血小板聚集率均下降至20%以下,平均(8.8±6.8)%,未见阿司匹林抵抗现象出现。手术组患者术后血小板计数显著高于术前(P<0.05)。Logistic回归分析发现,OPCAB患者中,体重大于75Kg(OR=0.38,95%CI:0.18~0.79)和术后引流量超过500ml(OR=3.12,95%CI:1.29~7.53)为术后出现阿司匹林抵抗的危险因素。结论 OPCAB术后早期,阿司匹林的抗血小板作用受到不同程度抑制,部分患者出现阿司匹林抵抗现象,这一时期予以更为积极有效的抗血小板治疗有重要临床意义。

【关键词】阿司匹林抵抗;冠状动脉旁路移植术;血小板聚集率;血栓烷B2

Aspirin Resistance after Off-pump Coronary Artery Bypass Graft Surgery 

WANG Zan-xin,GAO Fei,REN Jing, MENG Jian-long, WEI Min-xin. Cardiovascular Surgery Department, Tianjin Medical University General Hospital, Tianjin 300052, China

Abstract

Background: The present study was designed evaluate the aspirin effectiveness in the inhibition of platelet aggregation in patients after OPCAB. Methods: 290 patients were recruited. 145 patients underwent first time OPCAB (Surgery Group). Arachidonic acid induced platelet aggregation and urine 11-dehydro thromboxane B2 (11-dehydroTxB2) were measured before operation and on aspirin re-administered days 1, 4, 10, and 6 months after surgery. The same tests were also detected in 145 patients from the Cardiology Department (Non-surgery Group) received medicine therapy as controls. Results: Ninety-nine patients were defined as aspirin sensitive after OPCAB (AS Group). Postoperative aspirin resistance was identified in 46 (32%) patients at the first day after aspirin treatment started (AR Group). 19 (13%) and 5 (3%) patients remained as AR at day 4 and 10 after aspirin re-administration, respectively. Patients in the AR group had higher 11-dehydroTxB2 levels than those in the AS group (P=0.049). Six months follow-up showed ARA-induced platelet aggregation was (11.5±3.4) %. Urine level of 11-dehydroTxB2 was 50.3±15.4 ng/L. No resistance was found. All cardiologic patients were identified as aspirin sensitive, the change of platelet aggregation and 11-dehydroTxB2 were similar as those in the AS Group. Weight > 75Kg and postoperative drainage > 500ml were risk factors of aspirin resistance after OPCAB. Conclusions: Anti-platelet effect of aspirin was reduced during the early postoperative period in certain patients undergoing OPCAB. In case of resistance, antiplatelet treatment strategy should be intensified or modified.

Keywords:Aspirin resistance; Coronary artery bypass graft surgery; Aggregation; Thromboxane

阿司匹林是非体外循环冠状动脉旁路移植术(Off-pump coronary artery bypass,OPCAB)术后预防桥血管狭窄的一线抗血小板药物[1, 2]。规律服用适当剂量阿司匹林仍不能有效抑制血小板聚集以及防止血栓事件发生的现象称为阿司匹林抵抗(aspirin resistance, AR)。国外不同研究报道其发生率从5%~75%不等[3,4]。而中国人群对于抗血小板药物普遍敏感。本课题通过检测OPCAB术后患者血小板聚集率及以及尿11-脱氢血栓烷B2(11-DH-TXB2)的含量,动态观察OPCAB后阿司匹林抵抗的发生情况,为今后临床改进抗血小板治疗提供理论依据。

对象和方法

1.研究对象

冠心病患者290人,男性189人,女性101人,平均年龄64.4±10.9岁。其中,首次行OPCAB患者145人(手术组),接受内科药物治疗的冠心病患者145人(非手术组)。入选标准:血小板计数<450×109/L且>100×109/L;未同时使用口服抗凝药;无消化性溃疡;无各种血液病、出血性疾病;无阿司匹林过敏;未服用糖皮质激素、尿酸化药及尿碱化药;无严重肝肾功能不全或多个器官功能衰竭;围手术期未使用血小板或全血。非手术组患者均未接受介入治疗。两组患者一般临床资料比较见表1。

根据Gum标准,0.5 g/L花生四烯酸诱导的血小板聚集率≥20%认为阿司匹林抵抗。手术组患者,服药后第1天出现阿司匹林抵抗者定为阿司匹林抵抗组,其余为非抵抗组,两组患者一般临床资料比较见表2。

2.临床处理

手术组:患者术前常规停用阿司匹林5~7天,术后第1天即开始使用低分子肝素,进食后[术后(3.0±1.3)d]开始每日清晨早餐后口服阿司匹林100mg/d(拜阿斯匹灵,德国拜耳公司)。

非手术组:选取既往未接受过抗血小板治疗的患者,入院后完善常规及生化等检查,诊断为冠心病者,即开始每日清晨早餐后口服阿司匹林100mg/d(拜阿斯匹灵,德国拜耳公司),期间不使用口服抗凝药(双香豆素、醋硝香豆素等)、溶栓药及其它抗血小板药物等。 

3.标本采集及实验方法 

手术组患者于术前及服用阿司匹林后第1、4、10天及6个月,清晨抽取肘正中静脉血2 mL,并于相同时间点留取晨尿5ml。非手术组患者于服用阿司匹林前及服用后的第1天清晨抽取肘正中静脉血2 mL,于服用阿司匹林后的第1、4、10天留取晨尿5ml。   

血小板聚集率以0.5g/L花生四烯酸为诱导剂,采用光比浊法进行 (CHRONO-LOG,USA)。尿11-DH-TXB2监测采用酶联免疫法(11-dehydro Thromboxane B2 EIA Kit, Cayman Chemical, MI, USA)。

4.统计分析

使用SPSS 13.0行数据统计与分析。正态分布的数据以“均数±标准差”表示,计数资料以“个数(%)”表示。根据各类数据特点,正态分布的数据两组间采用独立样本t检验,多组间采用方差检验(One-Way ANOVA);对于非正态分布的数据,进行非参数秩和检验。危险因素分析采用Logistic回归。P<0.05认为差异有统计学意义。

结果

非手术组患者,服药前血小板聚集率为(59.0±9.3)%,服药后第1天,血小板聚集率均下降至20%以下,平均(8.8±6.8)%,之后未见阿司匹林抵抗现象出现。

手术组患者,服药后第1天出现阿司匹林抵抗46人,占32%;其中服药后第4天仍有19人存在阿司匹林抵抗,占13%;第10天仍存在阿司匹林抵抗人数为5人,占3%。第4天和第10天未出现新发生的阿司匹林抵抗患者。半年的随访结果显示,无阿司匹林抵抗现象存在。患者围手术期血小板聚集率变化见表3,阿司匹林抵抗组下降缓慢,非抵抗组患者血小板聚集率术后服药第1天即降至最低点,之后无明显变化。 

手术后出现阿司匹林抵抗组患者,尿11-DH-TXB2下降缓慢,术后各时间点均高于无阿司匹林抵抗组患者,差距有统计学意义,见表4。非手术组患者服药前与服药后第1、4、10天尿11-DH-TXB2分别为(82.5±9.6)ng/L,(67.7±11.1)ng/L,(45.6±12.9)ng/L和(26.4±9.1)ng/L,变化趋势与术后无阿司匹林抵抗组患者相似,差异无统计学意义(P>0.05)。

围手术期血小板变化在抵抗组与非抵抗组之间无统计学差异(P>0.05),但术后血小板计数显著高于术前(P<0.05),见表5。

对手术组患者半年随访中发现,无阿司匹林抵抗现象存在,患者血小板聚集率为(9.6±3.7)%,尿11-DH-TXB2为(48.1±13.9)ng/L。

手术组患者进行Logistic回归分析发现,体重大于75Kg(OR=0.38,95%CI:0.18~0.79)和术后引流量超过500ml(OR=3.12,95%CI:1.29~7.53)为术后出现阿司匹林抵抗的危险因素。

讨论

阿司匹林对于OPCAB术后保持桥血管通畅,改善患者预后具有重要意义。然而阿司匹林抵抗的发生对于有效抗血小板治疗带来一定影响。本研究发现,手术组患者,服药后第1天46人出现阿司匹林抵抗,之后逐渐减少,半年随访未见阿司匹林抵抗现象存在。这与国外报道一致[5]。同时,对照组患者中无阿司匹林抵抗现象发生,提示手术组较高的抵抗发生与OPCAB手术关系密切。可能是由于手术刺激,引起循环血中多种激素、细胞因子凝血酶、二磷酸腺苷、花生四烯酸及血栓素水平上升,诱导血小板过度活化所致[6]。

阿司匹林抵抗的另一原因为血小板过度增生,使得同等剂量的阿司匹林不能有效抑制大量增生活跃的血小板,出现阿司匹林抵抗现象。本研究也证实,术后血小板数量高于手术前水平,抵抗组术后第10天已达到(364.1±118.6)×109/L。Logistic回归分析显示,术后引流量超过500ml为术后出现阿司匹林抵抗的危险因素(OR=3.12,95%CI:1.29~7.53)。进一步证明,失血导致的骨髓造血活跃,使血小板过度增生,新生血小板增加,出现阿司匹林抵抗。 

另有研究人员认为阿司匹林的使用剂量与抵抗发生有关[7-9]。本研究未行不同使用剂量的对照试验,手术后阿司匹林抵抗组与非抵抗组计算“阿司匹林计量/体重比”未见统计学差异。但Logistic回归分析显示,体重大于75Kg为术后出现阿司匹林抵抗的另一危险因素(OR=0.38,95%CI:0.18~0.79)。提示对于过大体重患者,可以考虑适当调整阿司匹林治疗剂量,避免由于剂量不足导致阿司匹林抵抗现象。

本研究还选用尿11-DH-TXB2作为评价阿司匹林抵抗的另一指标。它体现体内TXA2生成状态,是反映血小板活性的良好指标。本研究结果显示,服药后尿11-DH-TXB2的水平表现为一个逐渐而非迅速的下降过程。这与国外报道相符 [10],提示花生四烯酸诱导的血小板聚集率和尿11-DH-TXB2联合评价阿司匹林抵抗,更符合阿司匹林的作用机制,有助于指导OPCAB术后阿司匹林抵抗的临床干预。

本研究中,内科治疗组阿司匹林抵抗发生率为零,这可能与样本量偏小有关。同时所选择的内科患者病情较轻,无并发症,这也可能是抵抗率低的原因。在今后工作中,对于大样本,合并重症患者的研究还将继续进行。

综上所述,OPCAB术后早期,阿司匹林的抗血小板作用受到不同程度抑制,部分患者出现阿司匹林抵抗现象,这可能会影响手术远期效果。术后早期监测抗血小板治疗效果,针对个体调整抗凝、抗血小板治疗力度,对于改善患者预后有重要意义。

参考文献

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[4] Bednar F, Osmancik P, Hlavicka J, et al. Aspirin is insufficient in inhibition of platelet aggregation and thromboxane formation early after coronary artery bypass surgery. J Thromb Thrombolysis, 2009; 27(4):394-399.

[5] Krasopoulos G, Brister SJ, Beattie WS, et al. Aspirin "resistance" and risk of cardiovascular morbidity: systematic review and meta-analysis. BMJ, 2008; 336(7637):195-198.

[6] Bednar F, Osmancik P, Hlavicka J, et al. Aspirin is insufficient in inhibition of platelet aggregation and thromboxane formation early after coronary artery bypass surgery. J Thromb Thrombolysis, 2009; 27(4):394-399.

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[9] Zimmermann N, Wenk A, Kim U,et al. Functional and biochemical evaluation of platelet aspirin resistance after coronary artery bypass surgery. Circulation, 2003; 108(5):542-547.

[10] Santilli F, Rocca B, De Cristofaro R, et al. Platelet Cyclooxygenase Inhibition by Low-Dose Aspirin Is Not Reflected Consistently by Platelet Function Assays. J Am Coll Cardiol, 2009;53(8):667-677.

           表 1 手术组与非手术组患者临床资料比较


手术组(n=145)


非手术组(n=145)


统计值


P


性别(男/女)


99/46


90/55


χ2=0.839


0.327


年龄 (岁)


65.0±9.5


65.3±11.2


t=-0.245


0.716


身高 (cm)


164.4±19.8


166.5±6.4


t=0.132


0.660


体重 (kg)


71.8±10.2


69.3±10.4


t=1.775


0.059


吸烟, n (%)


74 (51%)


61(42%)


χ2=1.019


0.079


饮酒, n (%)


30 (21%)


33(23%)


χ2=2.686


0.885


高血压, n (%)


93 (64%)


80(55%)


χ2=4.784


0.171


2型糖尿病, n (%)


45 (31%)


77(24%)


χ2=3.513


0.180


高脂血症, n (%)


54 (37%)


49(34%)


χ2=3.376


0.571


左室射血分数 (%)


55±13


56±13


t=0.492


0.498

均数±标准差,例数(百分数)

表 2 阿司匹林抵抗组与非抵抗组患者临床资料比较


抵抗组 (n=46)


非抵抗组 (n=99)


统计值


P


性别(男/女)


32/14


67/32


χ2=0.012


0.905


年龄(岁)


63±9


65±9


t=0.214


0.248


身高 (cm)


168±8


162±23


t=1.987


0.411


体重 (kg)


75±9


69±13


t=1.911


0.286


吸烟, n (%)


25(58)


49(49)


χ2=0.080


0.433


饮酒, n (%)


11(24)


19(19)


χ2=0.283


0.552


高血压, n (%)


31(67)


62(63)


χ2=0.210


0.907


2型糖尿病, n (%)


11(24)


34(34)


χ2=0.065


0.226


高脂血症, n (%)


14(30)


40(40)


χ2=0.086


0.769


左室射血分数 (%)


54±12


56±12


t=-0.207


0.582


术前肌酐 (µmol/L)


84±21


82±22


t=0.057


0.740


术前总胆固醇 (mmol/L)


4.5±1.0


4.7±1.1


t=-0.559


0.579


术前甘油三酯 (mmol/L)


1.8±1.0


1.7±1.1


t=-0.363


0.631


术前低密度脂蛋白 (mmol/L)


2.3±1.1


2.7±1.1


t=-1.764


0.070


术前阿司匹林停药时间 (days)


7±2


6±1


t=0.151


0.588


远端吻合口数


3.2±0.9


3.1±0.9


t=0.788


0.734


术后24小时引流量(ml)


550[379,800]


500[338,600]


Z=-1.487


0.137


阿司匹林计量/体重比(mg/kg)


1.4±0.1


1.5±0.2


t=-2.235


0.063

均数±标准差,中位数[四分位数],例数(百分数) 

表3 手术组患者围术期0.5 g/L花生四烯酸诱导的血小板聚集率变化(%)


抵抗组(n=46)


非抵抗组(n=99)


t值


P

术前

61.7±13.0

62.0±15.1

-0.073

0.942

服药后1天

51.6±21.4

10.4±4.9

11.992

0.001

服药后4天

25.8±14.1

9.5±3.4

4.520

0.001

服药后10天

16.9±8.6

9.1±3.5

2.432

0.020

均数±标准差

表4 手术组患者围术期尿11-DH-TXB2变化(ng/L)


抵抗组(n=46)


非抵抗组(n=99)


t值


P

术前

81.9±10.7

83.6±9.9

-0.523

0.604

服药后1天

72.5±12.2

65.9±17.5

2.409

0.018

服药后4天

51.8±16.1

45.7±17.1

1.869

0.049

服药后10天

30.3±15.2

25.1±9.9

1.735

0.048

均数±标准差

表5 手术组患者围术期血小板变化(×109/L)

抵抗组(n=46)

非抵抗组(n=99)

术前

183.6±80.8

174.5±9.960.5

服药后1天

243.0±99.7*

230.0±102.2*

服药后4天

331.0±130.5*

305.6±114.6*

服药后10天

364.1±118.6*

344.9±126.6*

均数±标准差, *与术前相比,P<0.05

表6 术后出现阿司匹林抵抗危险因素分析

项目

OR(95%CI)

P

性别

0.96(0.43~2.12)

0.915

年龄

0.99(0.96~1.03)

0.830

体重>75Kg

2.24(1.06~4.72)*

0.034

吸烟史

1.11(0.56~2.40)

0.698

饮酒史

1.25(0.48~2.36)

0.878

糖尿病史

1.10(0.52~2.32)

0.800

高血压病史

1.22(0.53~2.82)

0.647

高脂血症

1.12(0.52~2.39)

0.769

术前射血分数

1.00(0.97~1.04)

0.835

远端吻合口数

0.91(0.54~1.53)

0.718

手术时间

1.01(0.99~1.03)

0.705

术后24小时引流量>500ml

3.12(1.29~7.53)*

0.012

*P<0.05


    2015/5/27 18:16:22     访问数:1153
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