不同途径新辅助化疗治疗年轻宫颈癌的疗效比较

作者:许国辉[1] 
单位:四川省肿瘤医院[1]

【摘要】 目的 比较术前子宫动脉灌注化疗栓塞和静脉化疗治疗年轻宫颈癌的临床疗效和不良反应。方法 回顾性分析241例年龄≤35岁宫颈癌患者的临床资料,其中术前子宫动脉灌注化疗栓塞联合手术治疗63例(A组),术前静脉化疗联合手术治疗57例(B组),化疗方案为卡铂(50mg/m2)联合吉西他滨(1000mg/m2)。比较两组的近期疗效、手术中出血量、术后病理结果及不良反应。Kaplan—Meier法计算生存率等并Log-rank法检。结果 A组近期有效率(90.5%)明显高于B组(71.9%)(χ²=7.5,P<0.05)。A组手术切除率95.2%高于B组(84.2%)。A组术中出血量(443±263)ml,B组术中出血量(695±312)ml,差异有统计学意义(t=4.802,P<0.05)。A组9.5%(6/63)达到病理完全缓解,B组5.3%(3/57) 达到病理完全缓解,两组术后病理结果差异有统计学意义(χ²=12.3,P<0.05)。A组的不良反应较B组轻(P<0.05)。A、B两组5年无进展生存率(PFS)分别为73.0%、54.4%(χ²=4.471,P<0.05),总生存率(0S)为77.8%与63.2%(χ²=3.022,P>0.05)。临床分期、组织学分级、肿瘤大小(最大径≥4.5cm)均是影响年轻宫颈癌OS的预后因素(P<0.05)。结论 术前子宫动脉灌注化疗栓塞治疗年轻宫颈癌的近期疗效优于术前静脉化疗,且不良反应轻,能提高无进展生存率,但长期生存率提高不明显。

【关键词】宫颈癌;年轻妇女;新辅助化疗;预后

Comparison of the therapeutic effects of neoadjuvant chemotherapy with different ways in young patients with locally advanced cervical carcinoma YANG Xue-gang, ZHOU Shi, LI Zheng-wen, WU Ge, LI Wei, WEN Hua-chang, WU Hui, XU Guo-hui Department of Radiology, Si Chuan Cancer Hospital, Chengdu, Sichuan Provine 610041, China.

Correspoding author: XU Guo-hui

【Abstract】 Objective To compare the efficacy and toxicity of neoadjuvant chemotherapy venous and uterine artery way in young patients with locally advanced cervical cancer. Methods Clinical data of 241 young women (≤35 years old) with cervical cancer were retrospectively analyzed. 63 patients were treated by intra-uterine artery neoadjuvant chemoembolization (A group); 57 cases as B group which were treated by phlebo—chemotherapy with carboplatin and gemcitabine. The response was assessed using pelvic and histological examinations. Two groups were compared by blood loss, pathology, toxicity of neoadjuvant chemotherapy. The Kaplan—Meier method was used to calculate survival rates,and the log—rank test was used for survival difference analysis. Results The response rate of A group was 90.5% that was significantly higher than B group (71.9%), the difference was statistically significant (χ ² = 7.5, P <0.05). The resection rate of A group was 95.2% that was higher than B group (84.2%). Intraoperative, group A lost blood (443 ± 263) ml and B group lost blood (695 ± 312) ml, the difference was statistically significant (t = 4.802, P <0.05). The pathological complete response rate of A group was 9.5% which was higher than B group, postoperative pathological results of two groups were statistically significant differences (χ ² = 12.3, P <0.05).The side effect of A group was lighter than B group(P<0.05).The 5-year progression-free survival (PFS) rates, overall survival (OS) rates, and local control rates for A group and B group were 73.0% vs. 54.4% (χ²=4.471, P<0.05), 77.8% vs 63.2% (χ²=3.022,P>0.05). In A group and B group, the patients with a tumor diameter of ≥4cm , clinical stages and histological grades were OS prognostic factors. Conclusions The short-term efficacy of preoperative uterine artery chemoembolization is better than preoperative intravenous chemotherapy for young patients with cervical cancer, and with tolerable side effect, which can improve the quality of patient’s life, but don’t change long-term survival rate of young patients with cervical cancer.

【Key words】Cervical cancer; Young women; Neoadjuvant chemotherapy; Prognosis

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤[1]。国内外学者通常把35岁以下妇女宫颈癌称为年轻宫颈癌,其发病率有明显上升趋势[2, 3]。年轻宫颈癌患者对保留卵巢功能以及对性生活的要求提高,根治性手术常成为首选治疗方法。早期宫颈癌可直接切除,而局部晚期则难以根治性切除。随着新化疗药物不断出现,新辅助化疗在宫颈癌上也得到广泛运用。子宫动脉灌注化疗和静脉化疗这两种宫颈癌新辅助化疗方式均取得了不错的疗效[4, 5]。目前关于新辅助化疗不同途径在治疗年轻宫颈癌方面报道较少,故笔者对此进行了对比性研究。 

1 材料与方法

1.1  临床资料

回顾性分析2000~2010年本院收治的241例年轻宫颈癌患者的临床资料。临床分期采用国际妇产科联盟(FIGO)2000年宫颈癌分期标准:IB2期94例,ⅡA期63例,ⅡB期49例,Ⅲ、Ⅳ期分别30和5例,其中鳞癌207例,腺癌24例,腺鳞癌5例,小细胞癌3例,透明细胞癌2例。排除同步放化疗、单纯放疗、动静脉联合化疗、非首次治疗以及随访资料不全者共121例。剩余120例中,术前子宫动脉灌注化疗栓塞联合手术63例(A组),术前静脉化疗联合手术57例(B组)。所有病例均经病理确诊、首次治疗、不伴其他恶性肿瘤病史;治疗前均接受实验室检查(血常规、肝肾功能、CEA)、妇科、胸片、腹部超声和盆腔MRI检查。A组中位年龄30(20~35)岁,B组中位年龄31(21~35)岁;两组患者一般临床资料对比无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1  两组患者一般临床资料对比

  类别      A组(例) 百分率(%)  B组(例)  百分率(%)

分 期       63            57 

ⅠB2期       33     52.4      28      49.1

ⅡA期       17     27.0      20      35.1

ⅡB期       13     20.6      9      15.8

年 龄(岁)

20~25       13     20.6      11      19.3

26~30       22     34.9      21      36.8

31~35       28     44.5      25      43.9

肿瘤最大径(cm)

<4.5       35     55.6      34      59.6

≥4.5       28     44.4      23      40.4

病理类型

鳞癌        55     87.3      48      84.2

非鳞癌       8     12.7      9      15.8

组织学分级 

低分化       12     19.0     11      19.3

中分化       33     52.4     29      50.9

高分化       18     28.6     17      29.8


1.2  新辅助化疗

所有患者卡氏(KPS)评分均≥80分,无介入手术及化疗禁忌证,患者及家属对治疗方法知情并签署同意书。A组采用子宫动脉灌注化疗栓塞[4]:采用Seldinger技术,穿刺单侧股动脉,置入血管鞘,成功建立通道,引入5F Yashiro或子宫导管,经导管双侧子宫动脉灌注卡铂(50mg/m2)和吉西他滨(1000mg/m2),灌注完后用明胶海绵悬浮颗粒(直径700~1000μm)栓塞双侧子宫动脉,直至末梢不显影。间隔3周治疗1次,共1~2次。B组采用静脉化疗,化疗方案同A组,每个疗程2天,间隔7~10天,共1~2个疗程。

1.3  手术治疗

每次新辅助化疗前均行盆腔增强MRI及妇科检查,综合评估有手术机会者,立即接受广泛子宫切除+盆腔淋巴结清扫术及主动脉旁淋巴结取样;对于新辅助化疗后疗效评估为稳定,但患者积极要求手术者,亦采用手术治疗;术中对怀疑卵巢有肿瘤转移者进行快速冰冻切片,若无转移则保留一侧或双侧附件并悬吊于髂窝。

1.4  疗效评价

采用实体瘤疗效评价标准(RECIST)[6]:完全缓解(CR):肿瘤完全消失;部分缓解(PR):肿瘤最大径之和缩小≥30%以上,并至少维持4周;稳定(SD):肿瘤最大径之和缩小未达PR,或增大未达PD;进展(PD):肿瘤最大径增大≥20%,或出现新病灶,但原病灶分裂不计在内。CR和PR为有效,SD和PD为无效。术后病理反应判定根据恶性肿瘤放(化)疗后的形态学变化标准:I度:肿瘤细胞不同程度退行性变;Ⅱ度:肿瘤细胞大部分消失;Ⅲ度:肿瘤细胞完全消失,原肿瘤部位纤维组织增生。

1.5  辅助治疗

术后病理结果提示淋巴结转移、切缘阳性、宫旁受浸或合并有宫颈深肌层浸润、脉管癌栓、肿瘤低分化等危险因素者,需接受放疗。术后放疗方案[7]:术后放疗方式为全盆腔外照射组织量为46~50Gy,腔内治疗阴道黏膜下0.5cm处组织量为10Gy。

1.6  不良反应

化疗不良反应评价标准:化疗不良反应评价参照WHO抗肿瘤药物急性及亚急性毒性反应分度评价标准,分为0~Ⅳ度5个级别。

1.7  随访

所有患者从确诊时开始随访。累计生存定义为从确诊时间至末次随访或死亡时间。无瘤生存时间定义为从手术时间至复发或末次随访时间。每3个月随访1次,随访至患者死亡或者失去联系,随访截止2013年12月30日。随访内容包括妇科检查、盆腔超声、阴道残端细胞学涂片及胸片检查。

1.8  统计学分析

采用SPSS 16.0统计软件包进行资料分析,计量资料采用均数±标准差(`x±s)表示,采用t检验分析;计数资料的比较采用χ²检验;累计生存分析采用Kaplan-Meier法;生存率比较采用log-rank检验。

2 结果

2.1  DSA造影表现

子宫颈肿瘤主要供血动脉-双侧子宫动脉主干有不同程度的增粗、迂曲,肿瘤血供丰富,肿瘤明显染色,新生血管程螺旋状(图1)。

   

  图1 双侧子宫动脉(图a,b)主干增粗、迂曲,肿瘤明显染色,新生血管呈螺旋状紊乱。       

2.2  近期疗效

A组化疗前后的子宫颈肿瘤最大径(5.5±0.8)cm和(3.1±0.7)cm,差异有统计学意义(t=16.5,P<0.05)(图2);B组化疗前后的子宫颈肿瘤最大径(5.4±0.9)cm和(3.5±0.8)cm,无明显差异(t=11.9,P>0.05);A组的近期疗效优于B组(t=3.1,P<0.05)。A组有效率90.5%(57/63),B组有效率71.9%(38/57),有效率差异有统计学意义(χ²=7.5,P<0.05),见表2。

图2  子宫动脉灌注化疗栓塞治疗前,子宫颈肿瘤巨大肿块,不均匀强化,子宫颈僵硬(图①,②);治疗后,肿瘤明显缩小,子宫颈柔软塌陷(图③,④)。


              表2 两组患者近期疗效比较

类别  n  CR   PR  SD  百分率(%)  χ²   P值

A组  63  17  40   6  90.5(57/63)  7.5 <0.05

B组  57  11  30  16  71.9(38/57)

注:CR为完全缓解,PR为部分缓解,SD为稳定

A组60例获得了手术机会,切除率95.2%(60/63),其中鳞癌手术切除率98.2%(54/55),非鳞癌手术切除率75%(6/8),3例接受3次介入治疗后,肿瘤体积缩小,但与周围脏器分界不清,手术切除困难,家属及患者要求放弃手术,改为同步放化疗。B组48例获得了手术机会,切除率84.2%(48/57),其中鳞癌手术切除率89.6%(43/48),非鳞癌手术切除率55.6%(5/9);9例化疗3个疗程后,综合评估无法手术切除,改为同步放化疗。A组术中出血量(443±263)ml,手术时间为(3.8±1.0)h;B组术中出血量为(695±312)ml,手术时间为(4.3±1.1)h;A组术中出血量少于B组(t=4.802,P<0.05);但手术时间无差异(t=2.7,P>0.05)。 

术后病理结果:术后病理切片中可见肿瘤细胞大量坏死及淋巴结细胞浸润(图3)。A组阴道残端无残留,9.5%(6/63)达到病理完全缓解;B组3例手术切缘阳性,5.3%(3/57) 达到病理完全缓解;两组术后病理结果差异有统计学意义(χ²=12.3,P<0.05),见表3。

图3 肿瘤细胞成团状紊乱,明显异型性肿瘤细胞(图①,②);子宫动脉灌注化疗栓塞治疗后术后切片示肿瘤组织片状坏死和淋巴细胞浸润(图③,④)。

         表3  两组患者术后危险因素比较

类别  切缘阳性 宫旁受侵 脉管癌栓 淋巴结转移 宫颈深肌层浸润 χ²  P值

A组(例)  0     2     1     1      2   12.3 <0.05

B组(例)  3     3     4     6      3


2.3  累计生存率的比较

120例年轻宫颈癌随访时间满5年为91例,5年无进展生存(progress free survival,PFS)率、累计生存 (overall survival,OS)率分别为64.2%、70.8%。A组5年PFS率、OS率分别为73.0%、77.8%;B组5年PFS率、OS率分别为54.4%、63.2%。见表4。

表4  120例年轻宫颈癌患者预后影响因素的单因素分析

因素       5年PFS(%) χ²   P值  5年OS(%)  χ²  P值

分期

ⅠB2期      82.2    5.026  0.025  84.4    4.404  0.036

Ⅱ期       60.9             65.2

肿瘤最大径(cm)

<4.5      85.2    12.18  0.000   87.0   10.542  0.001

≥4.5      51.4             56.8

病理类型

鳞癌       73.1    0.719  0.396   75.6   0.24   0.624

非鳞癌      61.5             69.2

组织学分级

高分化      83.3    6.553  0.038   88.9   6.977   0.031 

中分化      77.1             79.2

低分化      52.0             56.0

术前新辅助化疗方式

动脉化疗     73.0    4.471  0.034   77.8   3.022   0.082

静脉化疗     54.4             63.2

注:PFS为无进展生存,OS为总生存

2.4  不良反应

A、B两组主要不良反应是骨髓抑制和消化道不良反应(见表5)及不同程度的脱发;除此之外,导致肝功能异常者A组3例,B组2例;B组2例全身肌肉酸痛和关节疼痛,对症治疗后症状缓解。A组13例子宫动脉灌注化疗栓塞后出现低热,5例下腹部疼痛和(或)坠胀感,6例穿刺点部位出现小片瘀斑,但无大面积的渗血或血肿,无下肢血栓形成。

表5 两组患者骨髓抑制及消化道不良反应比较

不良  例     骨髓抑制     χ²      消化道反应      χ²

反应  数 0度 Ⅰ度 Ⅱ度 Ⅲ度 Ⅳ度  P    0度 Ⅰ度 Ⅱ度 Ⅲ度 Ⅳ度  P        

A组  63  6  30  16  11  0   10.44  26  26  9  2  0  10.87

B组  57  0  22  20  12  3  <0.05  10  29  11  4  3  <0.05


3 讨论

同步放化疗仍然是中晚期宫颈癌的标准治疗方法。然而,新辅助化疗联合外科手术在近20年也逐渐成为局部晚期宫颈癌的治疗方式之一,且5年总生存率达到45~83%[8]。

放疗的射线不仅能够杀灭肿瘤细胞,也会损伤正常组织,尤其是年轻患者的卵巢,造成其分泌功能受损,更年期提前,性生活质量下降。年轻宫颈非鳞癌的病理类型明显多于老年宫颈癌[9, 10],Bulk等[11]研究显示,发达国家近30年来宫颈癌总发病率有下降趋势,但年轻宫颈腺癌和腺鳞癌的发病率及死亡率在明显上升。非鳞癌对放疗的敏感性差,需争取手术治疗。局部晚期宫颈癌通过术前辅助化疗降期而获得手术切除机会。子宫颈肿瘤主要局限在子宫颈及周围,主要通过局部浸润和淋巴途径转移,供血动脉主要是髂内动脉的前干分支—子宫动脉,这给动脉灌注化疗栓塞提供了解剖学基础[12]。子宫动脉灌注的铂类化疗药物易与组织蛋白结合,强大的首过效应利于杀死肿瘤细胞,减少与血红蛋白的结合,从而减少体循环,降低全身毒副反应[13]。

本研究A组子宫动脉灌注化疗栓塞前后肿瘤最大径差异有统计学意义(P<0.05);而B组静脉化疗后子宫颈肿瘤有缩小,但变化不明显(P>0.05)。两种不同化疗途径获得近期疗效差异明显(P<0.05)。明胶海绵颗粒栓塞子宫动脉可减缓血流对化疗药物的冲刷作用,并且还可减少肿瘤的血供,造成瘤体缺血坏死,有利于减轻瘤体与周围组织的粘连,手术界面易于剥离,减少术中出血量[14]。本研究中动脉化疗组术中出血量(443±263)ml较静脉化疗组术中出血量(695±312)ml少(P<0.05)。Tsubamoto[15]等临床试验研究发现,通过术前子宫动脉灌注化疗治疗局部晚期宫颈癌,完全缓解率31.8%(7/22),有效率95.4%,手术切除率86%,病理完全缓解18%,5年的PFS和OS分别为70.0%、69.5%。本研究中子宫动脉灌注化疗栓塞组有效率90.5%,稍低于文献,但优于静脉化疗组的71.9%(P<0.05),完全缓解率26.9%(17/63)高于静脉组的19.3%(11/57),稍低于上述文献报道的31.8%,这可能与化疗方案不同相关;B组完全缓解率19.3%(11/57)与文献报道的20%相近[5]。A组手术切除率95.2%高于B组的84.2%;A组术后病理缓解率为9.5%稍低于文献报道,但高于B组的5.3%。

本研究中子宫动脉灌注化疗栓塞组完全缓解率26.9%,缓解率90.5%;静脉化疗组完全缓解率19.3%,有效率71.9%, 两者疗效差异有统计学意义(P<0.05)。结果与姬红[16]报道的相近:动脉介入组完全缓解率28.6%,缓解率85.7%,静脉组完全缓解率18.7%,缓解率49.8%,两者差异明显(P<0.05)。

120例年轻宫颈癌单因素分析结果表明临床分期、组织学分级、肿瘤直径均与5年总生存率有关(P<0.05);不同化疗途径对年轻宫颈癌的5年总生存率无明显影响(P>0.05),但两组患者的无病生存率存在明显的差异(P<0.05)。这主要是术前子宫动脉灌注化疗栓塞能使肿瘤组织分化降级,同时杀灭肿瘤周围的微小转移灶和亚临床灶,减少了术后的危险因素,减少了复发者,提高了无进展生存率,同时也改善了生活质量。

综上所述,子宫动脉灌注化疗栓塞较静脉化疗具有更好的降期效果,能提高手术切除率,不良反应轻,术后病理相关危险因素明显减少,可改善年轻宫颈癌无进展生存时间,但长期生存率改善不明显(P<0.05)。本研究是回顾性分析,病例数有限,关于如何提高年轻宫颈癌患者的长期生存率,还需进一步的多中心前瞻性研究。

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    2015/5/26 17:40:08     访问数:1349
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