炎症因子与下肢动脉腔内成形术后再狭窄的研究现状及干预措施

下肢动脉硬化闭塞症(lower extremity arteriosclerosis obliterans,LASO)发病率逐年增高,根据美国1999年至2000年人群调查显示其在≥40岁人群的发病率为4%,≥70岁则上升至15%[1]。主要危害为下肢重度缺血(critical limb ischemia,CLI),如合并心、脑血管等其它系统疾病,无干预,1年病死率20%,5年病死率高达50%[2]。下肢动脉重建包括下肢动脉旁路或经皮动脉腔内成形术(percutaneous transluminal angioplasty, PTA),后者是治疗LASO的重要措施,可以提高保肢率,降低死亡率,近期效果满意,但中远期再狭窄(restenosis,RS)严重影响了患者的疗效,寻找术后再狭窄早期预测因子并及早干预是目前血管外科研究的热点。

动脉硬化的发生机制十分复杂,糖尿病、高血压、吸烟、大量饮酒、运动量不足、肥胖、家族史等均为动脉硬化的危险因素,近年来炎症反应学说得到了多数学者的认可,有充分的证据表明炎症参与动脉硬化发生、发展的全过程[3]。

目前为了预防下肢动脉腔内治疗术后再狭窄,已采取了大量的措施如:戒烟、抗凝、抗血小板及控制血压、血糖、血脂等,下肢动脉支架术后3年再狭窄率仍高达30%~50%[4]。Guarda等[5]则将再狭窄分为血栓形成阶段、细胞因子作用阶段、炎症反应阶段,最终因新生内膜的大量增生引起血管壁的重构而出现再狭窄。其中炎症反应参与动脉粥样硬化的发病过程较明确,且是冠状动脉及颈动脉支架术后再狭窄发生发展的重要病理生理机制,已有较多相关报道,下面逐一分述。

1、炎症因子与动脉粥样硬化的关系

1999年Ross[6]指出炎症反应是动脉粥样硬化特征性的病理过程,参与了脂质沉积、粥样斑块形成、斑块破裂及血栓形成的全过程。炎症因子包括[7]:(1)黏附分子(adhesion molecule)。是代表炎性细胞迁入内膜增多并活化的标志,主要有:选择素家族(Selection)包括血小板选择素(P选择素)、内皮细胞选择素(E选择素)和白细胞选择素(L选择素),免疫球蛋白超家族包括可溶性细胞间黏附分子(sICAM)、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)、血小板内皮细胞黏附分子-1(PECAM-1);(2)炎症介质,细胞因子包括白介素(interleukin,IL)及肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor,TNF-α)。为调节体内免疫功能及代谢过程的细胞因子,是机体炎症反应的重要介质;(3)基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)。代表斑块细胞外基质降解的指标,与斑块不稳定与破裂关系密切;(4)C-反应蛋白(C reactive protein, CRP) 是一种急性时相反应蛋白,参与局部及全身的炎症反应;(5)趋化素样因子1(Chemokine-like factor 1,CKLF1)。是新发现的一个细胞因子,具有CC家族趋化因子的特征性结构及趋化功能[8]。

2009年徐索文等[9]论述了CRP不仅可以强烈预测冠心病的风险,也是动脉硬化发生、演变及进展过程的重要促炎因子;2008年毛建斌[10]、2010年陈福生[11]等研究均显示血清炎症因子CRP、TNF-α、IL-6等水平在冠心病患者中明显增高,且可预示心脑血管疾病风险;2012年李晶等[12]研究发现MCP-1、MMP-9、TNF-α等炎症因子在动脉粥样硬化斑块中表达高于正常血管组织,同时证实炎症因子参与了动脉硬化的始动过程[13-14] ;2009年焦阳等[15]研究示CKLF1在动脉粥样硬化斑块组织中表达显著上调, CKLF1可对中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞等炎性细胞有明显的趋化作用,导致局部炎症反应的发生。上述研究均进一步说明动脉粥样硬化性疾病是一种慢性炎症性疾病。

2、炎症因子对动脉支架术后再狭窄影响的研究现状

1999年Ross[6]就提出动脉粥样硬化是一种炎症性疾病,炎症反应参与动脉粥样硬化发生、发展的全程,近年来较多的研究认为炎症反应在动脉支架植入术后RS的过程中也发挥了重要的作用,甚至是导致术后再狭窄的重要致病因素。

多项研究[16,17]表明CRP、IL-6、黏附分子、MMP-9、TNF-α等炎症因子与冠脉支架术后再狭窄密切相关,许海燕[18]、张彦红[19]、Xu YL [20]等研究了CRP在冠脉支架植入术后再狭窄中的作用,显示CRP与冠脉支架植入术后RS存在显著相关性,并可做为PCI后再狭窄的预测指标,陈顺平[21]等研究显示IL-6、CRP水平变化是冠脉支架植入术后早期炎症反应的敏感指标,并参加了支架内再狭窄的病理过程。

有动物实验研究表明炎症因子MMP-9参与颈动脉内膜切除术后再狭窄的形成[22-23],王嗣欣 [24]、黄越冬[25]等对脑动脉狭窄支架内成形术后再狭窄的研究显示血清hs-CRP、IL-6的水平较高组,再狭窄率较高,杨培、吴庆华[26]等研究发现术前白细胞总数水平增高增加锁骨下动脉支架术后再狭窄或闭塞的发生率。结果说明炎症因子可能参与了动脉支架术后再狭窄的病理过程,但炎症因子与下肢动脉疾病及支架术后再狭窄的关系目前报道较少,下面进行进一步阐述。

3、炎症因子与下肢动脉硬化闭塞症及术后再狭窄的相关研究

上述文献均表明动脉硬化是慢性炎症反应性疾病,且炎症反应为冠状动脉、颈动脉及锁骨下动脉支架术后再狭窄的重要因素,LASO具有同冠状动脉、颈动脉及锁骨下动脉共同的发病基础,但术后再狭窄率确远高于上述动脉,炎症反应是否同样参与了LASO的发病过程,是否也对PTA术后再狭窄产生了重要影响,是否可以通过检测某些炎症因子来预测LASO的病程及术后再狭窄的危险程度,是否可以通过控制炎症反应来控制LASO的进程及降低术后再狭窄的发生率,是目前血管外科工作者面临的重要问题。

2009年杨培等[27]行下肢动脉硬化缺血性疾病与炎性细胞的相关性研究,缺血组患者白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞及血小板计数明显高于非缺血组,提示炎症细胞及血小板参与了下肢动脉缺血性疾病的病程。

吴晓红[28]、宋全超[29]等对糖尿病患者CRP与下肢动脉病变的关系做了研究,结果示单纯糖尿病组、糖尿病合并下肢动脉病变组患者CRP水平均明显高于健康对照组,而合并下肢动脉病变组患者的CRP水平同单纯糖尿病组相比差异有统计学意义。提示2型糖尿病及合并下肢动脉病变的老年患者,均存在慢性炎症反应。

2007年周兆熊等[30]报到了动脉旁路围手术期血CRP浓度与术后近期不良反应的关系,对152例下肢动脉缺血病人术前、术后3天hs-CRP进行检测,并观察6个月时的旁路血管闭塞、动脉硬化病变加重需再次手术或截肢、心梗及脑卒中、死亡等不良反应发生率,结论示术前CRP浓度增高与术后近期不良反应发生率明显相关,术前高炎症反应预示动脉硬化处于进展期,愈后不良。

上述文献在一定程度上说明炎症反应同样参与了LASO的病理过程,关于炎症反应与下肢动脉PTA术后再狭窄的关系及干预措施目前研究报道较少,研究发现雷帕霉素药物洗脱支架对急性冠脉综合征患者植入后可通过抑制CRP的产生,抑制炎症反应,降低心血管事件的发生率[31];2010年韩冰等[32]做了阿托伐他汀干预下肢动脉硬化闭塞症PTA后再狭窄的研究,结论说明阿托伐他汀通过降低血管壁炎症反应,抑制了PTA术后的再狭窄。

综上所述,动脉粥样硬化广泛累计大、中动脉,是心脑血管及外周动脉缺血性疾病的重要病因,炎症反应参与动脉硬化发生、发展过程已较明确[6],炎症反应与血管重建术后再狭窄的关系是目前研究的热点,是否通过检测某些炎症因子来预测术后再狭窄风险及通过控制术后炎症反应来降低再狭窄率,在冠脉领域报道较多,也取得了一些可喜的成就。炎症反应与下肢动脉PTA后再狭窄的关系,炎症因子对下肢动脉PTA术后再狭窄的预测作用及是否同样可以通过抑制PTA术后的炎症反应降低再狭窄的发生率,对于上述问题目前研究报道较少,LASO与冠心病具有相同的发病基础及高危因素,下肢动脉PTA后血管再狭窄发生率更高,严重影响了临床效果,寻找一种能够早期预测术后再狭窄风险的指标,寻找通过控制下肢动脉硬化进程降低术后再狭窄率的治疗措施,已迫在眉睫。

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    2015/5/13 9:29:42     访问数:717
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