脂质相关标记物与心血管疾病的预测

前言

总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及甘油三酯(TG)作为血脂水平的常用指标被用来进行心血管疾病的预测,当然也包括一些常见的其它多种的危险因素。但是在传统的心血管疾病危险因素的基础上,血脂相关标志物中的非常规指标如非HDL-C、载脂蛋白B、载脂蛋白A-I以及TC/HDL-C比值能否发挥更加重要的作用是近年来备受关注的课题。因为对于心血管疾病的风险预测,和血脂相关的标志物除了上述的TC、LDL-C和HDL-C外,载脂蛋白B和载脂蛋白A-I也被作为前者的替代指标用于心血管疾病的预测。载脂蛋白B和载脂蛋白A-I是致动脉粥样硬化的脂蛋白和高密度脂蛋白的主要表面蛋白质,他们可能与心血管病风险的联系更加紧密。然而,载脂蛋白B和载脂蛋白A-I与心血管疾病的预测作用在各种指南中存在争论。本文将脂质相关标志物作为心血管疾病的预测指标及其临床应用价值进行简述。

一、 传统脂质相关标志物对心血管疾病的预测价值

1、 总胆固醇、HDL-C及LDL-C

总胆固醇、LDL-C水平升高和HDL-C水平降低对心血管疾病的预测价值已经形成了共识,是心血管疾病较强的独立预测因子。在临床上,常通过检测血脂指标,特别是总胆固醇、LDL-C水平升高和HDL-C水平降低作为心血管疾病风险判断的标准之一,例如可通过测量TC和TG水平判断高脂血症的发生情况。而HDL-C是一种抗动脉粥样硬化的脂蛋白,与心血管疾病的发生呈负相关,LDL-C是冠心病的危险因素,也是血脂异常防治的首要靶目标。有研究报道,血清TC水平对冠心病的发生有较强的预测作用。如Framinghaim研究中,血清TC≥6.20 mmol/L与<6.20 mmol/L相比,35-64岁男女人群冠心病发病RR分别为1.9 (P<0.001)和1.8 (P<0.01)。国内一项对5298名男性首钢工人8年随访研究结果显示,血清TC 5.68~6.19 mmol/L和≥6.20 mmol/L相对于<5.17mmol/L组年龄和收缩压调整的冠心病发病RR分别为2.1和3.6。但在相同TC水平下,李莹等人的研究得出的TC与CVD的关联强度相对较弱,RR分别为1.61和1.70。对于LDL-C也有相同趋势。

2、 甘油三脂(TG)

2011,美国心脏学会发布有关“甘油三酯与心血管疾病的科学声明”。在该声明中,通过回顾分析了近30 多年间多项关于TG 与心血管疾病的相关性研究,并从病理生理学角度剖析TG 的致动脉粥样硬化作用,指出高TG 血症可能与心血管疾病间存在密切关系;此外还探讨了特殊疾病状态下及特殊人群的TG 代谢特点; 同时,声明提出了空腹TG 与非空腹TG 正常界值、影响TG 测定水平的因素; 强调了治疗性生活方式干预对于降低TG 水平的基础地位及重要作用,并给出了药物治疗建议。此声明引起了学界的广泛关注和认同。美国心脏学会( the American heart association,AHA) 声明指出,上世纪80 年代以来,美国居民平均TG 水平伴随着肥胖、胰岛素抵抗和2 型糖尿病的流行而不断攀升,据美国健康与营养调查研究1999 ~ 2008 年数据显示,美国成年人TG 水平≥200mg /dL( 2. 26mmol /L) 者已达31%。而我国的调查数据显示高甘油三脂的发生率接近甚至超过了美国。

高TG 血症是构成心血管剩留风险的重要血脂异常表型血脂异常是脂质代谢障碍的表现,主要危害心血管系统,特别是血总胆固醇浓度升高已被确认为是冠心病致病的危险因素。然而血脂异常患者即使经过强化降胆固醇治疗后仍面临很高的心血管剩留风险( residual cardiovascularrisk) 。TG 升高是构成心血管剩留风险的重要血脂异常表型。有研究显示,即使他汀治疗使LDL-C 达标,TG 增高( ≥200mg /dL ,2. 26mmol /L) 者发生急性冠脉综合症、死亡的风险仍较TG < 200mg /dL 者增高50%。一项针对26 ~ 45 岁男性随访10 年的研究发现,基线TG 水平处于最高五分位数受试者发生心血管疾病的风险是TG 水平处于最低五分位数受试者的5 倍。另有研究发现,TG 每增高1mmol /L,男性和女性冠心病事件风险分别增高12%和37%。但是,TG 在冠心病发生发展中所起的作用仍有争议。一项荟萃分析结果提示经过传统冠心病危险因素、高密度脂蛋白胆固醇( HDL - C) 和非HDL- C 校正后,TG 与冠心病及缺血性脑卒中的关联强度明显减小。所以,目前虽不能确定高TG 血症是否具有直接的致动脉粥样硬化作用,但就现有研究来看,TG 在心血管疾病的风险评估中具有重大价值。提高对高TG 血症的认识,将有助于更好地控制心血管疾病危险因素,更大程度地降低冠心病发生的风险,减少心血管剩留风险。

3、 脂蛋白(a)

Lp(a)主要由肝脏合成,是一种特殊独立的脂蛋白,可以通过干扰脂质代谢、纤溶系统及参与炎症反应等作用,导致动脉粥样硬化和血栓形成。目前,Lp(a)可作为动脉粥样硬化性心脑血管疾病独立危险因素的地位已经得到公认,已经在临床上用于预测动脉粥样硬化性疾病的发生、判断疾病的危险性及预后,并且越来越受到广泛的重视。Lp(a)可以作为冠心病的一个独立危险因子。Mary等进行样本量为4553人的前瞻性研究表明,高水平的Lp(a)可作为中年男性冠心病进展情况的一个独立的危险性质测值。Von Eckardstein等在经过为期10年的跟踪调查后也得出相同结论,认为在高LDL-C、低HDL-C、高血压等情况下,Lp(a)能增加冠脉事件的危险性。除Lp(a)的血浆浓度与冠心病有相关性外,Apo(a)的基因型与冠心病的发生也有直接的相关性,冠心病患者中低分子量的Lp(a)异构体明显高于正常人。

另外,现有的许多研究表明,Lp(a)的升高与动脉粥样硬化斑块的不稳定性密切相关。尸检证实,主动脉和冠状动脉粥样硬化病变中有Lp(a)的存在,Dangas在研究中也观察到,人类冠状动脉粥样斑块中有脂蛋白(a)的存在,且在不稳定型心绞痛患者斑块中其分布明显多于稳定型心绞痛者。Yazici等比较了不稳定型心绞痛患者不同阶段的Lp(a)水平,结果显示肌钙蛋白I(TnI)进行性升高组的Lp(a)水平显著高于对照组,且Lp(a)水平与心肌肌钙蛋白(cTnI)水平显著相关,从而推测Lp(a)可能是易损斑块破裂出血及血栓形成的独立危险因素,并提示高Lp(a)水平的不稳定型心绞痛患者预后不良。Hartman等研究证实,血浆脂蛋白(a)水平与冠状动脉内粥样斑块的面积大小相关,与斑块逐步消退的患者相比,粥样斑块呈进行性发展的患者其血浆脂蛋白(a)水平显著升高,随访期间发生严重心血管事件的患者,其血浆脂蛋白(a)水平更高,提示血浆脂蛋白(a)水平与粥样斑块的演变、进展速度及其预后呈正相关。另有研究发现,Lp(a)不仅与冠心病发病有关,还与冠状动脉病变程度呈正相关。Lp(a)水平随冠状动脉病变程度加重而相应增高,其可以作为有无冠状动脉病变的预测值。血浆Lp(a)水平越高,冠状动脉病变范围越大、程度越重,不稳定型心绞痛发病率也越高,是一个独立的心血管危险因子,对冠心病的诊断和预后判断具有一定意义。Lp(a)水平与冠脉分支狭窄支数目、严重程度及病变长度正相关,故Lp(a)也可作为心脑血管病严重程度的预测指标。研究表明,血浆Lp(a)浓度>300mg/L者,患冠心病的危险性较<300mg/L者高1.75倍,且前者的冠脉狭窄程度明显较重。如同时伴有LDL-C上升,则冠心病的危险性上升5倍,且Lp(a)水平愈高,发生冠心病愈早。以上的研究均提示,Lp(a)水平升高可有效预测动脉粥样硬化斑块的不稳定性,进而可以预测心血管事件的风险。

二、载脂蛋白代替传统血脂相关标记物预测心血管风险的价值

尽管和血脂相关的标志物有很多种,包括载脂蛋白、胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白等等。但是,关于不同血脂测定指标在评估心血管风险中的临床效用一直存在着争论。Ridker等人对15,632名健康女性平均随访10年,直接对几种测量指标进行了比较。结果发现,与载脂蛋白组分比较,非HDL胆固醇(non-HDL-C)和总胆固醇与HDL-C 的比率可能是心血管事件更好的预测因素。在该研究中,当比较不同血脂测定指标的五分位数时,相对危险度是1.62(对LDL 胆固醇)和2.51(对非HDL-C )。然而,C反应蛋白的相对危险度是 2.98,高于其它所有血脂测定指标。以血脂比率判断,相对危险度从3.01(载脂蛋白B100:载脂蛋白A-I )至3.81(总胆固醇:HDL-C )。非HDL-C 和总胆固醇与HDL-C 的比率预测未来心血管事件的作用等同或好于载脂蛋白组分。在调整了年龄、血压、吸烟、糖尿病和肥胖之后,高敏CRP 增加了所有血脂测定指标以外的预测信息。

但是新近的一项大规模的前瞻性研究得出了不同的结论。该研究采用前瞻性研究入选了37个队列共165 544例研究对象,平均随访10.4年,对每个参与者的信息如总胆固醇,HDL-C,年龄,性别,吸烟状况,糖尿病、血压,甘油三酯,载脂蛋白B和A-I,脂蛋白(a)及脂蛋白相关的磷脂酶A2进行检测。结果发现,在37个列队共165544例研究对象中共发生了15126例致命或非致命性CVD终点事件(10132冠心病,4994例中风)。预测风险分析显示,用各种血脂相关标记物替代总胆固醇和HDL-C并不改善风险的区分与再分类。没有一个血脂指标在替代总胆固醇和HDL-C之后在危险预测评分中显得更加优越,这些指标如总胆固醇:HDL-C比,非HDL-C,载脂蛋白B或A-I的线性联合,载脂蛋白B:A-I比。而且,用载脂蛋白B或A-I替代总胆固醇和HDL-C反而降低了危险区分。例如,载脂蛋白B和A-I替代总胆固醇和HDL-C会恶化风险区分能力和危险分类。在通过调整了基线年龄、性别、甘油三酯升高、糖尿病史和其它常规风险因素(如血脂,血压,吸烟状态,代谢综合征)、初始使用降脂和降压药物、空腹状态、检测类型等混杂因素的影响之后,结论仍然成立—即其他血脂相关指标代替总胆固醇和HDL-C并不能改善CVD的预测。研究结果适用于临床相关亚组,包括糖尿病和甘油三脂升高的对象。

三、结语

尽管在上述的诸多临床试验中表明血脂相关标记物的心血管危险预测价值,但是仍未能全部解决心血管疾病远期预后的问题。事实证明,心血管疾病的危险因素如LDL-C、TC、血压、血糖等传统危险因素控制达标后,患者大血管事件(心肌梗死、脑卒中)以及微血管事件(视网膜病变、肾脏病变及周围神经病变)发生率仍然较高,这些统称为心血管剩留风险。研究证实,心血管剩留风险普遍存在。近年来,一系列大型临床试验证实,尽管各种他汀类药物的应用降低了LDL-C并因此显著降低了心血管事件发生率,然而,临床试验的结果同样显示,在使用他汀类药物的患者中,即使LDL-C达标,心血管剩留风险仍然较高。最新的胆固醇治疗试验(Cholesterol Treatment Trial,CTT)汇萃分析共纳入25个他汀研究,包括155,613名患者,结果显示,LDL-C每降低1mmol/L,冠脉事件可减少23%,但仍有77%的冠脉事件剩留风险。另外有研究亦显示,即使强化他汀治疗,冠脉事件剩留风险仍较高。Steno-2研究对2型糖尿病患者进行全面强化干预,包括口服降糖药物、抗高血压药物、降脂药物及饮食和生活方式改变,平均随访13.3年,与常规治疗组比较,其心血管事件降低53%,但仍有47%的心血管事件剩留风险。心血管剩余风险的存在表明血脂相关标记物之间可能存在联合风险,但是具体的机制仍不清楚。尚需要我们在该领域中探讨和发现新的标记物以及其新的致病机制。

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    2015/5/11 14:39:05     访问数:1096
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