常见急症抗凝溶栓治疗规范的进展

临床急症可能发生凝血异常、血栓,或可能起因于凝血异常、血栓。针对高凝状态和血栓栓塞,抗凝、抗血小板、溶栓以及取栓是治疗的主要措施。由于抗凝、溶栓治疗具有出血危险,以及急危重症本身发生出血的风险,寻找有效性和安全性之间的最佳平衡经常是治疗的重点策略。为此,急诊医师应及时了解循证研究的进展和指南(共识)规范的更新,充分重视对治疗获益与出血风险的评估,准确把握治疗的适应证(入选标准)和禁忌证(排除标准)。本文对常见急症抗凝、溶栓以及抗血小板治疗规范的进展要点予以述评。

1  弥漫性血管内凝血

弥漫性血管内凝血(DIC)是在许多疾病基础上,致病因素损伤微血管体系,导致凝血活化,全身微血管血栓形成、凝血因子大量消耗并继发纤溶亢进,引起以出血及微循环衰竭为特征的临床综合征。主要的治疗措施包括治疗基础疾病及去除诱因、抗凝治疗、替代治疗(补充凝血因子/血小板)、其他治疗(支持对症、纤溶抑制药物、糖皮质激素)。抗凝药物常用普通肝素(UFH)或低分子肝素(LMWH)。UFH一般不超过12500U/d,每6h用量不超过2500U,静脉或皮下注射;LMWH3000~5000U/d,皮下注射。根据病情决定肝素疗程,一般连用3~5d。UFH治疗需监测部分凝血活酶时间(APTT),使其延长为正常值的1.5~2倍。UFH过量可用鱼精蛋白中和,鱼精蛋白1mg可中和UFH100U。LMWH在常规剂量下无需严格血液学监测。抗凝治疗适应证:DIC早期(高凝期);血小板及凝血因子呈进行性下降,微血管栓塞表现明显;消耗性低凝期但病因短期内不能去除时,在补充凝血因子情况下使用;原发病因素,顽固性休克不能纠正者除外。抗凝治疗禁忌证:手术后或损伤创面未经良好止血;近期有严重的活动性出血;蛇毒所致DIC;严重凝血因子缺乏及明显纤溶亢进。

2  急性肺血栓栓塞症

对高度疑诊或确诊急性肺血栓栓塞症(APTE)的患者应立即给予抗凝治疗,常用UFH、LMWH、磺达肝癸钠(fondaparinux)或华法林。UFH2000~5000U或按80U/kg静脉注射,继之以18U/(kg·h)持续静脉滴注,以APTT监测调整剂量,使APTT尽快达到并维持于正常值的1.5~2.5倍。需检测血小板计数及时发现UFH引起的血小板减少症(HIT)。LMWH100U/(kg·次),1~2次/d皮下注射,无需监测APTT。严重肾功能不全或有严重出血倾向时,初始抗凝首选UFH。LMWH致HIT发生率较UFH低。磺达肝癸钠可按5mg(体质量<50kg)、7.5mg(体质量50~100kg)或10mg/d(体质量>100kg),皮下注射,无需监测凝血指标。抗凝治疗至少应用5d,直到临床症状稳定方可停药。需长期抗凝者可用华法林,初始通常与LMWH联合使用,起始剂量为2.5~3.0mg/d,凝血酶原时间国际标准化比值(INR)稳定在2.0~3.0时停用LMWH并继续华法林治疗,APTE诱发或伴发的危险因素可短期内消除的用3个月,危险因素不能消除时需长期抗凝治疗。对高危患者(休克或低血压+右室功能不全+心肌损伤)需用抗凝+溶栓或肺动脉取栓治疗。溶栓治疗的适应证为:两个肺叶以上的大块肺栓塞;不论肺动脉血栓栓塞部位及面积大小只要血流动力学有改变;并发休克和体动脉低灌注(如低血压、乳酸酸中毒和/或心排血量下降);原有心肺疾病的次大块肺血栓栓塞引起循环衰竭;有呼吸窘迫症状(呼吸频率增加、动脉血氧饱和度下降等);肺血栓栓塞后出现窦性心动过速。绝对禁忌证:活动性内出血或近期自发性颅内出血。相对禁忌证:2周内的大手术、分娩、器官活检或不能以压迫止血部位的血管穿刺;2个月内的缺血性中风;10d内的胃肠道出血;15d内的严重创伤;1个月内的神经外科或眼科手术;难以控制的重度高血压(收缩压>180mmHg,舒张压>110mmHg,1mmHg=0.133kPa);近期曾行心肺复苏(CPR);血小板计数低于100×109L-1;妊娠;细菌性心内膜炎;严重肝肾功能不全;糖尿病出血性视网膜病变;出血性疾病;动脉瘤;左心房血栓;年龄>75岁。溶栓药物常用尿激酶(UK)或重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)。UK20000U/(kg·2h)静脉滴注,或rt-PA50~100mg持续静脉滴注2h。对于高危、大块肺栓塞APTE患者,当有溶栓禁忌证或溶栓治疗无效,可经导管取栓或溶栓。当心搏骤停(CA)病因是大片APTE或常规心肺复苏(CPR)未成功并推测CA原因是血栓形成时可考虑在CPR过程中即给予溶栓治疗。

深静脉血栓形成(DVT)是引起APTE的主要血栓来源,抗凝也是DVT的基本治疗。急性期DVT应用华法林联合LMWH或UFH,在INR达标且稳定24h后,停LMWH或UFH,或选用利伐沙班(rivaroxaban)。对急性期中央型或混合型DVT,可选择介入溶栓或静脉溶栓。

3  急性冠状动脉综合征

再灌注治疗、抗栓治疗(包括抗血小板和抗凝治疗)是急性冠状动脉综合征(ACS)救治策略的重要组成部分。对ST段抬高心肌梗死(STEMI)患者初始治疗的主要目标是通过溶栓或经皮冠状动脉介入(PCI)进行早期再灌注治疗。应迅速确认溶栓治疗和PCI的适应证和禁忌证,选择溶栓治疗时应尽快(最好在接诊后30min内)给药。对无禁忌证、起病3h内、无法选择PCI或预计PCI将延误的STEMI,应行溶栓治疗;对起病12h内且无法在医疗接触后90min内进行PCI的,也建议行溶栓治疗;起病12~24h患者仍有持续缺血性疼痛和ST段抬高,无法选择PCI的仍可考虑溶栓治疗;起病超过24h后不使用溶栓治疗。对接受直接经皮冠脉介入治疗(PPCI)、溶栓治疗以及保守治疗的STEMI患者,都应给予抗凝治疗和抗血小板治疗。抗凝药物可选择依诺肝素(一种LMWH)、UFH。使用链激酶(SK)溶栓治疗的患者,可给予磺达肝癸钠;对接受PPCI的STEMI患者抗凝药物可选择比伐芦定(bivalirudin)、依诺肝素或UFH。如无禁忌证起病后应立即给予抗血小板药,嚼服阿司匹林(ASA)300mg,继以100mg/d维持量;应尽早给予氯吡格雷(clopidogrel)负荷量300mg(拟行PPCI的可给600mg)。ACCF/AHA指南推荐PPCI前给予ASA负荷剂量162~325mg,维持剂量81mg/d。PPCI时可给予血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂。对症状发作在12h之内且无法实施再灌注策略或超过12h的STEMI患者,需立即给予ASA、氯吡格雷和抗凝药物(UFH、依诺肝素或磺达肝癸钠)。表现为心搏骤停(CA)的STEMI,可在CPR过程中或CPR后给予溶栓治疗。Arntz等报道对53例STEMI在CPR期间或自主循环恢复(ROSC)时接受溶栓治疗后的效果,24例(45%)存活出院且神经功能恢复良好。一项对1995年1月至2012年10月共24个临床研究的Meta分析发现,STEMI患者CA经CPR获ROSC后给予PCI治疗或溶栓治疗均有助于改善出院率,出院和神经功能恢复率在PCI治疗组与溶栓治疗组之间差异无统计学意义。

非ST段抬高型急性冠脉综合征(NSTE-ACS)包括不稳定性心绞痛(UA)/非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)。UA/NSTEMI治疗应重视危险分层策略,主要为抗血小板、抗凝治疗,再灌注治疗不用溶栓治疗,对中高危患者及早行PCI。所有的NSTE-ACS患者如无禁忌证在起病后应立即给予嚼服ASA,因超敏反应及胃肠道不耐受而不能应用ASA的给予氯吡格雷。对于接受早期PCI或缺血指导策略治疗且无禁忌证的NSTE-ACS推荐应用ASA联合替格瑞洛(ticagrelor)或氯吡格雷。在接受PCI且出血风险不高的NSTE-ACS患者首选普拉格雷(prasugrel)。对于接受早期PCI及双联抗血小板治疗(DAPT)的高危NSTE-ACS患者,应考虑术前给予GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂,依替巴肽(eptifibatide)及替罗非班(tirofiban)为优选。所有NSTE-ACS患者无论初始治疗策略如何,均应在抗血小板药物基础上给予抗凝治疗。PCI治疗后一般应停止抗凝治疗,除非有继续抗凝的需要。

4  急性缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作

溶栓治疗是急性缺血性脑卒中(AIS)重要的血流再通措施。AHA/ASA(2013)推荐对诊断为AIS且存在明确的神经功能缺损、年龄≥18岁、起病3h内的AIS患者,给予静脉rtPA治疗,0.9mg/kg,最大剂量90mg。排除标准:近3个月内有严重头颅外伤史或脑梗死史;症状提示蛛网膜下腔出血;近7d内在不易压迫止血部位的动脉穿刺史;既往有脑出血史;颅内肿瘤、动静脉畸形或动脉瘤;近期颅内或脊髓内手术史;血压高(收缩压>185mmHg或舒张压>110mmHg);活动性内出血;急性出血体质;血小板计数<100×109L-1;发病前48h内应用肝素者,且APTT延长超过正常上限;正在应用抗凝药,INR>1.7或PT>15s;正在使用直接凝血酶或Xa因子抑制剂,敏感的实验室指标升高,如APTT、INR、血小板计数、静脉酶凝结时间(ECT)、凝血酶时间(TT)或恰当的Xa因子活性测定;血糖<50mg/dL(2.7mmol/L);CT显示多脑叶梗死(低密度范围>1/3大脑半球)。相对排除标准(需仔细权衡风险和获益):症状轻微或迅速自发缓解;妊娠;痫性发作后遗留神经功能缺损;近14d内大手术或严重创伤史;近21d内胃肠道或尿道出血史;近3个月内急性心肌梗死史。对发病3~4.5h内的患者,也给予静脉rtPA治疗,0.9mg/kg,最大剂量90mg。排除标准包括3h内的排除标准,以及额外的相对排除标准:年龄>80岁;严重脑卒中(NIHSS>25分);口服抗凝药物,不论INR;既往脑卒中史和糖尿病史。ASA仍然是被推荐使用的抗血小板药物,但不建议将ASA等抗血小板药作为静脉溶栓治疗24h内的辅助治疗。

中国AIS诊治指南(2010)认为有效抢救半暗带组织的时间窗为4.5h内或6h内。rt-PA和UK是常用溶栓药。对发病3h内和3~4.5h的AIS患者,按适应证严格选择后尽快静脉给予rt-PA0.9mg/kg,最大剂量为90mg,用药期间及用药24h内严密监护;发病6h内的患者,如不能使用rt-PA可静脉给予UK,按适应证严格选择,UK100~150万U,溶于0.9%氯化钠溶液100~200mL,持续静脉滴注30min,并严密监护;发病6h内由大脑中动脉闭塞致严重脑卒中且不适合静脉溶栓的患者,经过严格选择后可在有条件的医院进行动脉溶栓;发病24h内由后循环动脉闭塞导致的严重脑卒中且不适合静脉溶栓的患者,经过严格选择后可在有条件的医院进行动脉溶栓。使用溶栓24h后复查头CT,若无出血开始予抗血小板治疗。对于不符合溶栓适应证且无禁忌证的AIS患者尽早给予口服ASA150~300mg/d,急性期后可改为预防剂量50~150mg/d,不能耐受ASA的可用氯吡格雷75mg/d。

对短暂性脑缺血发作(TIA)和轻型卒中,需使用危险分层评分尽快识别高危患者,高卒中复发风险(ABCD2评分≥4)的急性非心源性TIA(根据24h时间定义)或轻型卒中(NIHSS评分≤3)急性期患者(起病24h内),应尽早给予氯吡格雷联合ASA治疗21d(氯吡格雷首负荷量300mg),随后氯吡格雷单药治疗(75mg/d),总疗程为90d。

动脉溶栓、血管内取栓可作为静脉溶栓无效或禁忌的大动脉闭塞患者的补充或补救性治疗。动脉内溶栓药物可用UK或rt-PA,推荐UK总剂量不超过80万U,1万~2万U/min;rt-PA总剂量不超过40mg,1mg/min,以最小剂量达到血管再通标准即可。

5  心房颤动(房颤)

合理的抗凝治疗是预防房颤患者并发血栓栓塞事件的有效措施,但治疗前需对患者发生卒中风险以及治疗出血风险进行评估。国内较多采用CHADS2评分系统(心衰1分、高血压1分、年龄≥75岁1分、糖尿病1分、卒中2分)评估房颤卒中风险。若无禁忌证,评分≥2分的房颤患者应使用口服抗凝药治疗,CHADS2评分为1分可应用口服抗凝药治疗或ASA(100~300mg/d)治疗,CHADS2评分为0分时一般无需抗凝治疗。应用华法林治疗时应从较低剂量(1.5mg/d~3.0mg/d甚至更低剂量)开始,并调整剂量使INR在2.0~3.0之间。应用华法林治疗的禁忌证包括围手术期或外伤;明显肝肾功能损害;中重度高血压(≥160/100mmHg);凝血功能障碍伴有出血倾向;活动性消化性溃疡;妊娠;其他出血性疾病。新型口服抗凝药物(NOAC)达比加群酯(dabigatran)、利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)等,主要适用于非瓣膜性房颤患者,治疗过程无需常规监测凝血功能,便于长期治疗。抗凝治疗患者出血风险评估可用HAS-BLED评分系统,评分≥3分提示患者出血风险增高,但出血风险增高者发生血栓栓塞事件的风险往往也增高,因此,只要患者有适应证(CHADS2评分≥2分)仍应进行抗凝治疗。HAS-BLED评分增高并不是抗凝治疗禁忌证,但应注意纠正出血风险的可逆因素、加强监测与评估、用抗凝药更谨慎。

ESC(2012)和AHA/ACC/HRS(2014)房颤指南推荐CHA2DS2-VASc评分系统(充血性心衰1分、高血压1分、糖尿病1分、血管疾病(心肌梗死、外周动脉疾病、主动脉斑块病史)1分、年龄65~74岁1分、女性1分、年龄≥75岁2分、卒中/TIA/血栓病史2分)评估房颤卒中风险,评分≥2分的房颤患者须给予口服抗凝药治疗。从CHADS2(找出需抗凝的高危患者)到CHA2DS2-VASc(找出不需抗凝的真正低危患者),有助于更好的评估风险,尤其是对低危患者。


    2015/5/3 21:41:10     访问数:670
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2015/5/7 10:03:13
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