肝癌栓塞剂研究进展及现状

血管内栓塞治疗是介入放射学中常用的治疗手段之一,其中,经肝动脉化疗栓塞术(TACE)已被公认为肝癌的一种重要治疗手段,但迄今为止,其疗效尚难以完全令人满意。原因之一,是与临床上缺乏理想的栓塞材料有关。近年来,随着材料科学的不断发展,新型栓塞材料也不断涌现,推动着介入血管栓塞治疗的不断进步。本文将对目前临床上常用的肝癌栓塞剂进行论述、并分析新型栓塞材料研究进展。

一、常规栓塞剂

1、碘油

碘油作为一种应用最广和时间最长的栓塞材料,其可同抗肿瘤药物混合成乳悬液使用,可被认为是一种载体型液体栓塞剂。碘油可经正常肝组织淋巴和枯否氏细胞清除,而肝癌组织因缺乏淋巴组织结构而聚集于肿瘤内不被清除,这便是碘油栓塞肿瘤血管的原理。碘油是有机结合了一定含量碘(37%)的罂粟籽油,商品化产品包括进口的美国Ethiodol碘油和法国Lipiodol超液态碘油,以及国产碘油。碘油最早是被用于小肝癌诊断的试剂使用,随后Konno等首次将碘油作为抗肿瘤药物载体用于肝癌的栓塞治疗。历经三十余年,目前仍是经典的肝癌栓塞剂。

2、无水乙醇

无水乙醇作为一种常用的液态性栓塞剂/硬化剂,其最早于八十年代开始用于肾囊肿等的硬化治疗,随后Kaminou等将其引入肝癌的化学消融当中。无水乙醇的硬化和化学消融作用的原理包括(1)刺激血管,引起血管痉挛;(2)通过脱水作用使蛋白质变性进而导致细胞坏死;(3)通过直接细胞毒性作用损伤任何与其接触的组织,并可通过血管壁扩散至周围间隙内发挥作用;(4)注入血管内引起血管内皮损伤,进而诱发血栓形成,栓塞血管。无水乙醇使用的最高剂量为0.5-1ml/kg体重,过高剂量可导致酒精中毒、溶血、高血压和肺动脉高压。肝癌介入治疗中,无水乙醇可单独用于无水酒精消融术(PEI),也可与碘油混合经肝动脉注入治疗肝癌。

3、聚乙烯醇(PVA)

PVA颗粒大小不均、表面形状不规则,其于1971年首次用于血管的栓塞,其后广泛应用于肿瘤、出血性疾病和部分良性疾病的血管内栓塞治疗。其缺点包括:(1)因其栓塞作用主要是通过颗粒间隙内血栓形成完成,在应用时不能够完全闭塞血管;(2)可因被冲刷至血管远端、颗粒破碎、突破血管内膜而嵌入血管壁内等引起血管复通。(3)由于PVA颗粒形状不规则,使用时较小颗粒或碎片可致异位栓塞。(4)使用时可在导管内形成团聚,阻塞导管或因较大团聚颗粒栓塞主干而引起对栓塞终点的误判。聚乙烯醇也被制成微球状,包括Contour SE微球和Bead Block微球。研究发现PVA微球栓塞效果要优于PVA颗粒,但PVA微球并没有取得较好的临床预期疗效。

4、明胶海绵

明胶海绵在临床上常被制成三种形式使用,即明胶海绵浆、明胶海绵条和明胶海绵颗粒。目前商品明胶海绵包括进口的Gelfoam、Surgifoam,国产的明胶海绵颗粒栓塞剂(杭州艾力康医药科技有限公司)。明胶海绵浆是由明胶海绵和造影剂/生理盐水混合而成,其可在栓塞后2天到几周内降解,若欲延长再通时间,可以在其中混合一定量的纤溶酶抑制剂,如6-氨基己酸。明胶海绵浆主要作为中期栓塞剂,用于栓塞近端血管,尤其适用于封闭穿刺道。明胶海绵条是早期由介入放射科医生在操作台上剪切成0.5到2毫米立方块,目前已经较少使用。明胶海绵颗粒在常规的经肝动脉化疗栓塞术(TACE)中,常被追加使用在碘油之后,以栓塞肿瘤血管。近年来,明胶海绵也常作为一种抗肿瘤药物载体应用,其独特的多孔三维结构吸收药物后可有效减少血液对药物的冲刷作用,进而提高药物的局部作用。同时,明胶海绵可负载多种抗肿瘤活性药物,目前也逐渐用于临床和实验研究中[1]。

5、海藻酸钠微球

海藻酸钠微球(KMG)由褐藻中提取制备而成,生物相容性较好,能够有效的栓塞血管,并可在栓塞后1-3个月降解,是一种中长期栓塞剂,临床上也常用于肝癌的栓塞治疗中。近年来,研究发现海藻酸钠微球可制成载药和自显影的海藻酸钠微球,但目前仍处于临床前的实验研究阶段[2]。

二、新型栓塞剂

1、药物洗脱微球

药物洗脱是指涂层药物通过洗脱方式控制性释放至病变局部而发挥其生物学效应的一种技术。理论上药物洗脱微球的优势包括能够实现较高的局部药物浓度和降低全身系统毒性。目前临床上用于肝癌栓塞治疗的主要是阿霉素洗脱微球,包括DC/LC Beads(英国)和Hepasphere(欧洲)/Quadrasphere(美国)。阿霉素洗脱微球主要骨架结构为聚乙烯醇,因此均为非可降解性栓塞微球。自2003年首次在欧洲获得上市批准后,已经用于临床肝癌的栓塞治疗中。阿霉素洗脱微球主要是通过吸附作用负载阿霉素,并于肿瘤局部通过离子交换等方式缓慢释放药物。系统性回顾分析证实,应用阿霉素洗脱微球DEB-TACE,可有效降低阿霉素的全身系统毒性,经肝动脉栓塞治疗肝癌是安全有效的。阿霉素洗脱微球同样被制备成不同粒径,以供术者选择,其栓塞并发症同常规TACE相似,主要是疼痛、恶心呕吐等栓塞后综合征,不良反应发生率同给药剂量无关,但较常规TACE引起的腹痛更为轻且少[3],但也有关于DEB-TACE术后出现可逆性后部脑病综合征等严重发症的报道[4]。通常阿霉素洗脱微球单独用于TACE治疗肝癌,但也有报道将阿霉素洗脱微球DEB同索拉菲尼或钇-90放射性微球联合使用,用于肝癌的综合性介入治疗中[5]。然而,在几项随机对照研究中,发现DEB-TACE与常规TACE(碘油+明胶海绵颗粒)相比并没有获得更好的肿瘤局部和整体反应率,两者疾病进展时间和总体生存率并无显著性差异[6]。同时,病理学研究证实阿霉素洗脱微球栓塞后, 阿霉素仅渗透至栓塞血管周围1.2毫米直径范围内;栓塞后8小时42%的肿瘤血管栓塞无明显组织变化,肿瘤区内外药物浓度无显著性差异;栓塞后9-14天开始,栓塞血管出现明显坏死,并在一个月时出现大面积坏死,坏死区药物浓度较非坏死区浓度大[7]。总之,目前临床上应用的阿霉素洗脱微球存在以下缺点:(1)价格昂贵,依赖进口;(2)虽然有药物缓释作用,但疗效仍欠佳,尚需要更多的临床应用研究;(3)微球的栓塞性能较常规TACE(碘油+明胶海绵颗粒)差。

2、放射性微球

放射性栓塞术是通过肝动脉注入负载放射性核素栓塞材料进行栓塞治疗的一种技术,也被认为是放射性疗法和栓塞术结合的产物。目前可用于原发性和转移性肝癌治疗的放射性微球主要包括TheraSphere玻璃微球和SIR-spheres树脂微球。自2002年获得美国FDA批准后,一直用于结直肠癌肝转移患者的治疗,可单用也可与其他化疗药物联用。近期,SIR-spheres树脂微球用于560多名新确诊的转移性结肠癌患者的一线治疗中的多中心研究,将用以分析SIR-spheres树脂微球对患者总生存期的影响,这或许是对结肠癌肝转移治疗的一种重要补充,其结果有望于2017年公布。但放射性微球在临床使用过程中,同样存在一些不足:(1)价格昂贵;(2)半衰期短且需要特定的制备、运输和储存条件;(3)因涉及到内放射治疗,因此需要有经验的专业团队进行患者筛选和严格制定治疗方案。(4)因正常肺组织耐受的最大辐射剂量为30Gy,因此治疗前1-2周需要对患者进行锝标聚合白蛋白实验,用以确定有无肝肺分流存在和估计治疗区放射剂量,为此,又加重了患者的费用。(5)若肿瘤存在肝外供血,则必须先栓塞这些肝外供血动脉,方能再使用放射性的钇-90微球栓塞肝动脉。

三、新型栓塞剂研发

目前临床应用的栓塞剂仍存在一些不足,如负载药物较为单一、不能够自显影和粒径选择尚无标准共识等。随着现代材料学的飞速发展,各种医用高分子生物材料也层出不穷,一些具有发展潜力的栓塞治疗材料也在研发当中,如郑传胜等运用纳米生物技术所研发的温度敏感性纳米凝胶,是一种液体—固体相变行为的栓塞材料,栓塞作用强,能够负载多种抗肿瘤药物或基因药物,同时可实现自显影[8,9]。对于新型材料的研究主要包括新药和新方法研究,重点在不断的完善其安全性和有效性,使其不再局限于单纯栓塞血管,而是要赋予其药物递送载体能力,增加其作为“魔力子弹”靶向性递药特性。

总之,栓塞材料的进步为各种疾病的介入治疗提供了重要的手段和方法,尤其是提高了肿瘤介入栓塞治疗的疗效;基因治疗、纳米制药和细胞输注等新兴技术方法的飞速发展将从根本上改变介入栓塞疗法。而我们介入医生应该做的事情就是熟识当前临床栓塞材料,并紧跟国内外新型材料和技术的发展趋势,进行更多严谨的应用基础研究和临床研究。

参考文献

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[3] Klass, D.,Owen, D.,Buczkowski, A., et al. The effect of doxorubicin loading on response and toxicity with drug-eluting embolization in resectable hepatoma: a dose escalation study. Anticancer research, Jul, 2014, 34 (7): 3597-606.

[4] Kistler, C. A.,McCall, J. C.,Ghumman, S. S., et al. Posterior reversible leukoencephalopathy syndrome secondary to hepatic transarterial chemoembolization with doxorubicin drug eluting beads. Journal of gastrointestinal oncology, Apr, 2014, 5 (2): E43-5.

[5] Vogl, T. J.,Lee, C. Doxorubicin -eluting beads in the treatment of liver carcinoma. Expert opinion on pharmacotherapy, Jan, 2014, 15 (1): 115-20.

[6] Golfieri, R.,Giampalma, E.,Renzulli, M., et al. Randomised controlled trial of doxorubicin-eluting beads vs conventional chemoembolisation for hepatocellular carcinoma. British journal of cancer, Jul 15, 2014, 111 (2): 255-64.

[7] Odisio, B. C.,Galastri, F.,Avritscher, R., et al. Hepatocellular carcinomas within the Milan criteria: predictors of histologic necrosis after drug-eluting beads transarterial chemoembolization. Cardiovascular and interventional radiology, Aug, 2014, 37 (4): 1018-26.

[8] Zhao, Y.,Zheng, C.,Wang, Q., et al. Permanent and Peripheral Embolization: Temperature-Sensitive p(N-Isopropylacrylamide-co-butyl Methylacrylate) Nanogel as a Novel Blood-Vessel-Embolic Material in the Interventional Therapy of Liver Tumors. Advanced Functional Materials, 2011, 21 (11): 2035-2042.

[9] Ma, Y.,Wan, J.,Qian, K., et al. The studies on highly concentrated complex dispersions of gold nanoparticles and temperature-sensitive nanogels and their application as new blood-vessel-embolic materials with high-resolution angiography. Journal of Materials Chemistry B, 2014, 2 (36): 6044-6053.


    2015/4/28 17:36:26     访问数:1799
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