药物性长QT综合征与尖端扭转性室速

作者:刘彤[1] 张承宗[1] 李广平[1] 
单位:天津医科大学第二医院[1]

1、药源性长QT综合征与尖端扭转性室速的心电图特点

目前人们已经认识到临床上使用的一些IA类及III类抗心律失常药物有潜在的致心律失常风险,其主要原因是这些药物能够阻断外向钾电流进而延长复极即心电图上的QT间期,导致多形性室速的发生,其中最典型的例子是20世纪60年代人们应用奎尼丁治疗心律失常时发生的奎尼丁晕厥。人们将发生在先天性或获得性QT间期延长患者的多形性室速命名为尖端扭转性室速(TdP)[1]。TdP的心电图特点为:(1)这种室速的QRS波群的振幅和形态沿着等电位线发生周期性改变;(2)药物诱导的继发性TdP发作通常是由短-长-短RR间期所诱发;(3)TdP发作通常有温醒现象,即室性心动过速开始时的心动周期比之后的长。(4)TdP常自行终止,但也可诱发晕厥,部分患者可以进展为持续性室性心动过速或蜕变为室颤颤动,进而导致心脏性猝死。随着大量药物的临床应用以及心脏电生理研究的深入,人们发现许多非心脏药物也有导致QT间期延长及诱发TdP的风险。药物引起的TdP主要机制是由于药物阻断了由HERG基因编码的快速延迟整流外向钾通道(Ikr),进而导致动作电位时程延长,心电图上表现为QT间期延长,进而诱发早期后除极,导致TdP的发生[2,3]。

表1中列出了临床上常见的可能导致继发性QT间期延长和TdP的药物[4],可能导致长QT及TdP的药物也在www.longqt.org网站上持续更新。延长动作电位时长的抗心律失常药物,包括IA类药物(奎尼丁、普鲁卡因酰胺)和III类药物(胺碘酮、索他洛尔、多菲利特、伊布利特等)已有导致TdP发生的报告,少见情况下,应用IC类药物普罗帕酮也有导致TdP的个案报道,临床上应用以上药物时应定期复查心电图、注意QT间期的测量。在应用这些抗心律失常药物的过程中、伴随的心动过缓及应用利尿剂导致的低血钾和低血镁也可能增加TdP的发生风险。可能导致TdP的非心脏药物主要包括三环类抗抑郁药物、抗精神病药、抗组胺药物、大环内酯类及喹诺酮类抗生素、抗疟药如氯喹唑类、抗真菌药、5-HT受体激动剂如西沙必利等。一些显著增加TdP风险的药物如西沙比利已经撤出市场。

表1 可能导致继发性QT间期延长和TdP的药物

药物分类

药物名

抗心律失常药物

Ia类

奎尼丁、普鲁卡因酰胺、丙吡胺

Ic类

普罗帕酮

III类

胺碘酮、索他洛尔、多菲利特、伊布利特

抗精神病药物

氯丙嗪、氯氮平、氟哌利多、氟奋乃静

抗抑郁药物

三环类、四环类抗抑郁药

利尿剂

呋塞米、双氢克尿塞、吲达帕胺

抗菌素

红霉素、克拉霉素、克林霉素、阿奇霉素

喹诺酮类:左氧氟沙星、司氟沙星

磺胺类:甲氧苄啶-磺胺甲基异恶唑

抗真菌药

氟康唑、酮康唑、伊曲康唑

抗寄生虫药

氯喹、甲氟喹、奎宁

胃肠动力药

西沙比利、多潘立酮

止吐药

多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼

平喘药

丙卡特罗、沙丁胺醇、沙美特罗

抗组胺药

阿司咪唑、氯马斯汀、苯海拉明、非索非那定


2、药物相关尖端扭转性室速的危险因素

如果患者存在多种危险因素(如女性、心室肥厚、电解质异常和既往室速病史)可以显著增加罹患TdP的风险。在血清钾正常的情况下应用利尿剂也是TdP发生的危险因素之一。在应用潜在延长QT间期药物的情况下,女性较男性发生TdP的风险增加2-3倍。在普通人群中,女性较男性的平均QT间期更长。动物实验也显示雌性个体心室动作电位时程延长,心室复极跨膜离散度增加,可能与其Ikr通道表达下调有关[6]。严重心动过缓也是TdP发生的一个重要的危险因素,特别是在完全性房室传导阻滞或突然发生长心动周期后可导致早期后除极,促使TdP的发生。

一般情况下,药物相关TdP的发生与用药剂量及药物的血药浓度相关。但奎尼丁是个例外,奎尼丁是IKr的强效阻断剂,所以在低浓度时就可能延长动作电位时程,而这种作用在高浓度时反而被阻滞(奎尼丁还具有钠通道阻断的性质),这就是为什么在临床上低剂量奎尼丁易引起TdP的原因。应用索他洛尔或多菲利特的患者随着药物剂量的增加TdP的发生风险不断增加。索他洛尔随着剂量从320mg/天增加至640mg/天,发生室性心律失常的风险从1.8%增加到6.8%。应用胺碘酮会使QT间期显著延长,但发生TdP的几率较低,可能的解释为胺碘酮不像其它III类药物那样选择性地延长心室肌中层心肌细胞(M细胞)的复极,而是均匀延长心肌各层细胞复极,结果只延长QT间期,而不会增加各层心肌的复极异质性。

一些器质性心脏疾病如左室肥厚、左室功能不全可以导致动作电位时程明显延长,复极离散度增加,在此基础上应用一些潜在延长QT间期的药物即可显著增加TdP的风险。

3、药物相关尖端扭转性室速的防治

我国获得性长QT间期综合征的防治建议[7]指出药物引起QT间期延长和TdP的患者,首要的措施应立即停用明确或可能诱发TdP的药物,并进行连续的QTc间期监测。要详细询问用药史,特别要主动询问常见的可造成QT延长的药物使用史。在使用某种导致QT间期延长的药物后出现预警性心电图时,除按上述要求停药外,还应评估是否存在其他促发TdP的危险因素,如与其他药物相互作用、代谢异常、有无心动过缓或电解质酸碱平衡紊乱,同时准备好除颤器,患者需在病房接受24小时心电监护。TdP发生后如不能自行终止或蜕化为室颤,应立即实施直流电复律。对于TdP,特别是频率较快、QRS波形态严重畸形者,同步电复律难以奏效。可采用室颤的复律方法,使用非同步最大电量(单相波360J, 双相波200J)复律。对于药物引起的QT间期延长及TdP发作的患者,静脉注射硫酸镁均是终止TdP的一线药物[8],无论血镁水平高低,均应立即静脉注射硫酸镁1-2g。具体用法为将硫酸镁1-2g加入5%葡萄糖液稀释至10ml,l5-20分钟内静脉注射。如果TdP仍持续发作,必要时可再重复静脉注射硫酸镁2g,以后可以采用硫酸镁持续静脉滴注(2g硫酸镁加入100-250ml液体中),直至TdP消失。使用硫酸镁时一般不需监测血镁的水平。

对心动过缓和明显长间歇依赖者可考虑经静脉心房或心室临时起搏,起搏频率维持80次/分左右,某些患者可能需要更快的频率。若为完全或高度房室传导阻滞,明显窦性心动过缓,在等待临时起搏时,可以短时使用提高心率的药物,如阿托品、异丙肾上腺素。获得性LQTS致TdP往往合并低血钾,药物和低血钾协同可使TdP的发生率增加,因此积极补钾也是治疗措施之一,尽管支持的证据有限,仍建议将血钾水平保持至4.5-5.0mmol/L。

高危患者预防TdP发生的措施主要包括:1)对于严重左室功能不全患者尽量避免使用I类和III类抗心律失常药物;2)在药物治疗过程中,如果QT间期显著延长(>500ms)或QT离散度明显增加(>60ms)应将药物减量或停用;3)在开始应用抗心律失常药物前纠正电解质紊乱,如低钾血症或低镁血症;4)尽量避免使用排钾利尿剂,尽量选用保钾利尿剂,如安体舒通;5)对于高危患者考虑预防性应用镁制剂;6)注意预防显著的心动过缓;7)对于严重心动过缓且必须应用I类或III类抗心律失常药物者,建议植入永久起搏器;8)院内使用抗心律失常药物的高危患者应予心电监测,每日复查心电图观察QT间期变化。

参考文献

1. Dessertenne F. La tachycardie ventriculaire a deux foyers opposes variables. Arch Mal Coeur Vaiss, 1966, 59:263–272.

2. Gillis AM. Effects of antiarrhythmic drugs on QT interval dispersion—relationship to antiarrhythmic action and proarrhythmia, Prog Cardiovasc Dis, 2000, 42:385–396.

3. Roden DM. Cellular basis of drug-induced torsades de pointes, Br J Pharmacol, 2008, 154:1502–1507.

4. Roden DM. Drug-induced prolongation of the QT Interval. N Engl J Med, 2004,350:1013–1022.

5. Sauer AJ, Newton-Cheh C. Clinical and genetic determinants of torsade de pointes risk.Circulation. 2012, 125:1684-1694. 

6. Hreiche R, Morissette P, Turgeon J. Drug-induced long QT syndrome in women: Review of current evidence and remaining gaps. Gend Med, 2008, 5:124–135.

7. 中华医学会心血管病学分会心律失常学组,《中华心血管病杂志》编辑委员会,中国心脏起搏与心电生理杂志编辑委员会. 获得性长QT间期综合征的防治建议.中华心血管病杂志, 2010, 38-961:

8. Tzivoni D, Banai S, Schuger C, et al. Treatment of torsade de pointes with magnesium sulfate. Circulation, 1988, 77:392–397.


    2015/3/26 10:17:19     访问数:1704
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2015/4/17 8:27:57
李汉东:提高认知,防治药物性长Q-T所致TdP。
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