心房颤动患者PCI术后抗栓治疗策略的目前认识

作者:李永乐[1] 万征[1] 
单位:天津医科大学总医院[1]

心房颤动(房颤)是人群中高发的心律失常之一,其严重危害是引发卒中和血栓栓塞症。因此,房颤治疗是防治卒中等栓塞症的关键环节之一。在日常的临床工作中有80%以上的房颤患者具有抗凝治疗适应证,而这些患者中有约20~30%合并冠心病[1]。经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者5%~10%合并房颤,其也同时具有口服抗凝药物的适应证[1]。口服抗凝药物可以减少缺血性卒中,双联抗血小板治疗(DAPT)可以减少冠状动脉事件。然而,三联抗栓治疗(口服抗凝药物+氯吡格雷+阿司匹林)却明显增加出血的风险。近期的循证医学证据和指南与共识对房颤患者PCI术后的抗栓治疗策略做了清晰分析和探讨,最终形成了实用的抗栓的意见。
一、循证医学证据
  有关房颤患者PCI术后抗栓治疗策略的研究多为小规模非随机临床试验。由于试验设计的局限性,很难通过单一的小规模临床试验得出确定性结论。为探讨房颤患者PCI术后的抗栓治疗策略,2011年Zhao等[1]进行了一项荟萃分析,该研究入选了9项非随机临床试验,共1996例患者,结果显示:同DAPT相比,三联抗栓治疗能够降低主要不良心血管事件(OR:0.60;95% CI, 0.42-0.86;P =0.005),并且能够降低全因死亡率。然而,三联抗栓治疗在随访的最初6个月显著增加了严重出血的发生率。由于该荟萃分析入选的研究均为非随机回归性研究,因此,研究结论仍然需要大规模随机临床试验进一步证实。
  2013年2月13日Lancet杂志正式发布了WOEST研究结果,其研究设计为开放、多中心、随机对照研究,目的是评价长期口服抗凝药物的患者接受PCI后,双联(口服抗凝药物+氯吡格雷)和三联抗栓治疗(口服抗凝药物+氯吡格雷+阿司匹林)相比的有效性和安全性[2]。该研究共入选了573例患者,主要终点是PCI术后1年内的任何出血事件,结果显示双联抗栓治疗组的出血率为19.4%,三联抗栓治疗组为44.4%(HR:0.36;95% CI:0.26-0.50;p < 0.0001)。次要终点为死亡、心肌梗死、卒中、靶血管重建和支架内血栓形成的复合终点,结果显示双联抗栓治疗组为11.1%,三联抗栓治疗组为17.6%(HR:0.60;95% CI:0.38-0.94;p=0.025)。这项研究提示,在PCI后使用氯吡格雷和一种维生素K拮抗剂不仅更安全,而且可能比三联抗栓治疗更有效。然而,该研究也存在很多局限性。首先,该研究的样本量相对较小。其次,仅有69%的患者因房颤接受了口服抗凝药物治疗。第三,74%的患者使用股动脉入路,增加了入路出血的风险性。第四,虽然双联抗栓治疗组总体出血事件的发生率是降低的,但两组间严重出血的发生率并无差异。第五,该研究采用的抗血小板策略较指南推荐更激进,三联抗栓治疗持续12个月,且没有常规使用质子泵抑制剂。最后,其研究结果并不能被推广至更多的抗血小板制剂和新型抗凝药物。因此,该研究还不能改变目前的临床实践和指南,但WOEST研究将会促进开展更大规模的研究,以明确在需要接受抗凝和抗血小板治疗的患者中如何达到最佳平衡。
  2014年TCT会议上发布了ISAR-TRIPLE研究结果[3]。该研究入选了614例植入药物洗脱支架的患者,并被随机分为氯吡格雷6周和6个月组,所有患者均服用阿司匹林和维生素K拮抗剂(VKA)。研究表明两组9个月主要复合终点,包括死亡、心肌梗死、支架内血栓形成、卒中或心肌梗死溶栓治疗(TIMI),无差异。另外,两组间缺血性结局或TIMI严重出血也无明显差异。根据出血学术研究会(BARC)的标准,6个月氯吡格雷组9个月任意出血发生率为40%,氯吡格雷6周组任意出血发生率为38%,两组间差异无统计学意义。事后分析显示6周氯吡格雷组6周至9个月BARC出血风险较少。ISAR-TRIPLE研究是第一个评价三联抗栓治疗时程的试验。该研究的主要结果为中性,提示如果做了药物洗脱支架植入术的患者出血风险很高,根据ISAR-TRIPLE研究结果,可以将三联抗栓治疗时间减少为6周。同时,如果患者血栓形成风险较高(如冠状动脉分叉病变、左前降支近段或左主干病变)时,则可用6个月的三联抗栓治疗,因为尽管BARC出血可能增加,但是TIMI严重出血事件并不会增加。2016年11月14日在美国心脏协会(AHA)会议上公布了PIONEER AF-PCI 研究结果[4]。该研究是第一个关于VKA 和新型口服抗凝药(NOAC)用于非瓣膜性房颤患者PCI 后的相对出血并发症风险的大样本随机对照研究,共2124例患者按照 1:1:1 随机分为 3 组。第一组为利伐沙班15mg qd+氯吡格雷75mg/d 治疗12 月,相当于WOEST 研究中的双联抗栓治疗组;第二组方案为利伐沙班2.5mg bid+氯吡格雷75mg/d +阿司匹林75~100 mg qd(相当于ATLAS 研究;按照 DAPT 1、6、12个月分层);第三组为常规治疗组,方案为 VKA(INR 控制在 2.0~3.0)+氯吡格雷75 mg/d +阿司匹林75~100 mg qd 三联(按照 DAPT 1、6、12个月分层)。所有患者随访12个月。研究的主要终点是TIMI大出血、需要治疗的出血和小出血;次要终点为心血管死亡、心肌梗死、卒中和支架内血栓。结果显示:第一次有临床意义的出血事件中,华法林组为26.7%,利伐沙班低剂量组为18.0%,利伐沙班高剂量组为16.8%。较之华法林组,利伐沙班低剂量组与高剂量组显著降低了主要终点 TIMI 大出血/小出血和需要临床关注的出血事件。需治疗的病人数(number needed to treat,NNT)都是 11~12,即只要治疗 11~12个患者就可预防一次出血事件。
  新型抗血小板药物普拉格雷在三联抗栓治疗中的临床试验表明,大出血风险显著高于氯吡格雷[5]。虽然替格瑞洛在临床研究中与氯吡格雷相比并未增加大出血风险,但这并未在三联抗栓治疗的背景下得到临床试验的证实。
二、指南与共识
  2014年3月28日,AHA、美国心脏病学学会(ACC)和心律学会(HRS)联合发布的《2014年心房颤动患者管理指南》建议在冠状动脉血运重建后CHA2DS2-VASC≥2分的房颤患者中使用口服抗凝药物加氯吡格雷,不建议联用阿司匹林(Ⅱb,B)[6]。2014年8月25日欧洲心脏病学会(ESC)血栓工作组、欧洲心律协会(EHRA)、欧洲经皮心血管介入协会(EAPCI)和急性心血管保健协会(ACCA)联合制订并发布了《房颤合并急性冠脉综合征和/或接受经皮冠状动脉或瓣膜介入术患者的抗栓治疗管理:ESC/EHRA/EAPCI/ACCA联合共识》。该共识还得到了美国心律学会(HRS)和亚太心律学会(APHRS)的支持。共识涉及的介入手术包括PCI和经导管主动脉瓣置入术(TAVI)。其中,中-高危血栓栓塞风险的房颤患者(有口服抗凝药物指证)PCI术后抗栓治疗策略的建议见表1[7]。


表1 中-高危血栓栓塞风险的房颤患者(有口服抗凝药物指证)PCI术后的抗栓治疗策略

出血风险

卒中风险

临床情况

建议

低或中(HAS-BLED 0-2)


(CHA2DS2-VASC=1 男性)


稳定性冠心病

至少4周(不超过6个月):三联抗栓治疗(OAC+阿司匹林75~100 mg/日+氯吡格雷75 mg/日)a

治疗至12个月:OAC +氯吡格雷75 mg/日(或阿司匹林75~100 mg/日)b

终生OACc


(CHA2DS2-VASC≥2)


稳定性冠心病

至少4周(不超过6个月):三联抗栓治疗(OAC+阿司匹林75~100 mg/日+氯吡格雷75 mg/日)d

治疗至12个月:OAC +氯吡格雷75 mg/日(或阿司匹林75~100 mg/日)

终生OACc



(CHA2DS2-VASC=1 男性)


急性冠脉综合征

6个月:三联抗栓治疗(OAC+阿司匹林75~100 mg/日+氯吡格雷75 mg/日)

治疗至12个月:OAC +氯吡格雷75 mg/日(或阿司匹林75~100 mg/日)

终生OACc


(CHA2DS2-VASC≥2)


急性冠脉综合征

6个月:三联抗栓治疗(OAC+阿司匹林75~100 mg/日+氯吡格雷75 mg/日)

治疗至12个月:OAC +氯吡格雷75 mg/日(或阿司匹林75~100 mg/日)

终生OACc


(HAS-BLED ≥3)


(CHA2DS2-VASC=1 男性)


稳定性冠心病

12个月:OAC+氯吡格雷75 mg/日b

终生OACc


(CHA2DS2-VASC≥2)


稳定性冠心病

4周:三联抗栓治疗(OAC+阿司匹林75~100 mg/日+氯吡格雷75 mg/日)a

治疗至12个月:OAC +氯吡格雷75 mg/日(或阿司匹林75~100 mg/日)

终生OACc


(CHA2DS2-VASC=1 男性)


急性冠脉综合征

4周:三联抗栓治疗(OAC+阿司匹林75~100 mg/日+氯吡格雷75 mg/日)d

治疗至12个月:OAC +氯吡格雷75 mg/日(或阿司匹林75~100 mg/日)

终生OACc


(CHA2DS2-VASC≥2)


急性冠脉综合征

4周:三联抗栓治疗(OAC+阿司匹林75~100 mg/日+氯吡格雷75 mg/日)d

治疗至12个月:OAC +氯吡格雷75 mg/日(或阿司匹林75~100 mg/日)

终生OACc

备注:所有患者都应该考虑使用质子泵抑制剂(PPI),特别是服用阿司匹林的患者。出血风险较低者优先考虑药物洗脱支架,而不是金属裸支架;新一代药物洗脱支架与金属裸支架相比更优,特别在出血风险较低的患者(HAS-BLED 0-2)。OAC:口服抗凝药,包括华法林(INR:2.0-2.5)或非VKA类口服抗凝药(试验中的低剂量),后者包括:达比加群110mg bid,利伐沙班15mg qd,或阿哌沙班2.5mg bid。
  a. 也可选:OAC+氯吡格雷75 mg/日,或阿司匹林75 mg/日+氯吡格雷75 mg/日。
  b. 也可选:阿司匹林75 mg/日+氯吡格雷75 mg/日。
  c. 在特殊病例(如左主干、近端分叉支架、再发心肌梗死 )单独或联合使用单联抗血小板治疗。
  d. 也可选:OAC+氯吡格雷75 mg/日。
  2016年8月27日,在ESC年会上,ESC和欧洲心胸外科学会(EACTS)联合发布了《2016年欧洲房颤管理指南》。该指南认为合并房颤的稳定性冠心病可单用VKA治疗,急性冠脉综合征(ACS)和/或PCI后需联合抗血小板药物治疗,指南建议如下[8]:1.房颤伴稳定性冠心病有卒中风险患者选择支架治疗后可三联(阿司匹林+氯吡格雷+口服抗凝剂)治疗1月预防冠状动脉和脑缺血事件(Ⅱa,B);2.ACS、房颤并有卒中风险患者支架植入后可三联(阿司匹林+氯吡格雷+口服抗凝剂)治疗1~6个月预防冠状动脉和脑缺血事件(Ⅱa,C);3.ACS、房颤并有卒中风险患者未植入支架可双联(口服抗凝剂+阿司匹林或氯吡格雷)治疗12个月预防冠状动脉和脑缺血事件(Ⅱa,C);4.双联(尤其是三联)治疗的患者应当评估再缺血与出血风险,以期二者平衡(Ⅱa,B);5.双联治疗(口服抗凝剂和氯吡格雷75mg/d)可在有选择的患者替代先前的三联抗栓治疗(Ⅱb,C)。
总之,房颤患者PCI术后抗栓治疗策略的选择非常具有挑战性,因为一方面我们担心出血风险,另一方面当我们逐级减少抗血栓治疗时,又担心缺血性事件增加。从理论上讲,三联抗栓治疗应持续至支架内皮化完成。因此,为缩短三联抗栓治疗时间,减少出血事件应选择最简洁的支架植入技术和内皮化快的支架。为减少出血风险可选择NOAC联合抗血小板治疗。另外,如使用华法林应严密监测国际标准化比值(INR)并控制在2.0~2.5之间。对于具体患者应充分评估其血栓栓塞、支架内血栓形成和出血风险,并尊重患者意愿个体化选择抗栓治疗方案。
参考文献
1.Zhao HJ, Zheng ZT, Wang ZH, et al. "Triple therapy" rather than "triple threat": a meta-analysis of the two antithrombotic regimens after stent implantation in patients receiving long-term oral anticoagulant treatment. Chest. 2011; 139(2):260-70.
2.Dewilde WJ, Oirbans T, Verheugt FW, et al. WOEST study investigators.. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. Lancet. 2013; 381(9872):1107-15.
3.Fiedler KA, Maeng M, Mehilli J, et al. Duration of Triple Therapy in Patients Requiring Oral Anticoagulation After Drug-Eluting Stent Implantation: The ISAR-TRIPLE Trial. J Am Coll Cardiol. 2015; 65(16):1619-29.
4.Gibson CM, Mehran R, Bode C, et al. Prevention of Bleeding in Patients with Atrial Fibrillation Undergoing PCI. N Engl J Med. 2016; 375(25):2423-2434.
5.Sarafoff N, Martischnig A, Wealer J, et al. Triple therapy with aspirin, prasugrel, and vitamin K antagonists in patients with drug-eluting stent implantation and an indication for oral anticoagulation. J Am Coll Cardiol. 2013; 61(20):2060-6.
6.January CT, Wann LS, Alpert JS, et al. American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. J Am Coll Cardiol. 2014; 64(21):e1-76.
7.Lip GY, Windecker S, Huber K, et al. Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary or valve interventions: a joint consensus document of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis, European Heart Rhythm Association (EHRA), European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) and European Association of Acute Cardiac Care (ACCA) endorsed by the Heart Rhythm Society (HRS) and Asia-Pacific Heart Rhythm Society (APHRS). Eur Heart J; 35(45):3155-79.
8.Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016; 37(38):2893-2962.


    2015/3/16 9:39:20     访问数:1533
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