西洛他唑在防治心律失常研究进展

作者:付乃宽[1] 胡越成[1] 
单位:天津市胸科医院[1]

西洛他唑是选择性磷酸二酯酶Ⅲ(PDEⅢ)抑制剂,于1978年日本合成的抗血小板类化合物。通过抑制PDE活性和阻碍环磷酸腺苷cAMP的降解及转化,使cAMP在血小板和血管内的含量上升,发挥抑制血小板聚集和扩张血管的作用。1999年5月美国FDA批准西洛他唑用于治疗稳定性间歇性跛行的药物上市。对于该药,自诞生之日起研究主要集中于其扩张血管、改善内皮功能及抗平滑肌细胞增生、预防冠状动脉介入治疗后再狭窄等作用,但最近文献报道,西洛他唑可以有效预防Brugada综合征患者心室颤动的发生,提示该药可能对心肌细胞离子通道有一定影响。本文主要对该药在心律失常方面防治进展进行综述。

1、西洛他唑对缓慢性心律失常的影响

黄德武等[1]人研究了西洛他唑对烟碱、异搏定诱发小鼠缓慢性心律失常模型的影响,结果显示,西洛他唑具有拮抗烟碱、异搏定诱发缓慢性心律失常的作用。认为其机制可能是通过直接兴奋窦房结频率,提高其自律性;或者通过改善和加快窦房结及房室传导,有类似异丙肾上腺素激动心脏β1受体的反应,或者通过拮抗副交感神经系统的N受体而发挥作用等。具体的作用机理有待进一步研究。实验还通过西洛他唑对家兔在体希氏束电图的影响,发现阿托品对照组和西洛他唑各剂量组 A-H 间期与生理盐水对照组相比均明显缩短而对H—V间期作用不明显,这提示西洛他唑对加快房室传导作用显著。希氏束电图是反映房室交界、房室束及其束支电位图,是研究药物影响心脏传导机能的重要实验技术。希氏束电图A—H间期主要反映了激动通过房室结的时间。房室结的传导受到多种因素的影响,最重要的因素是自主神经的功能状态。当交感神经兴奋时激动通过房室结较快,比迷走神经亢进或安睡时的A-H间期为短。西洛他唑对反映房室结传导时间的A—H间期明显缩短,其机制可能是通过升高交感神经紧张性,影响心脏慢反应细胞0期Ca2+内流速度,使动作电位上升速度和幅度增加,传导速度加快,特别是使房室交界处传导速度加快,以增快心率。以兴奋窦房结频率,提高心脏的自律性,增加心率,来改善缓慢心律失常的症状。陆军等[2]进行的一项研究,选老年缺血性心脏病合并窦性心动过缓患者40例,随机分为对照组20例,年龄60~85岁;治疗实验组20例,年龄61~84岁,两组性别、年龄、病情等无差别。两组均给予扩冠,抑制心室重构,改善心肌代谢等常规治疗,治疗组给予西洛他唑100 mg,一日两次口服,对照组给予阿司匹林肠溶片,0.1 g,每晚一次口服,均以1个月为一疗程。两组患者治疗前后24 h动态心电图比较,治疗组治疗前后心率明显提高(P<0.05),提示西洛他唑可明显提高病态窦房结综合征患者的心率。

2、西洛他唑对快速性心律失常的影响

瞬间外向钾电流(Ito1)是人心肌细胞膜上重要的外向复极电流,其在所有心肌细胞膜上均有分布,但不同部位的分布密度有明显差别[3]。正常情况下,心室肌细胞的动作电位分为除极(0相)和复极(1 相、2 相、3相和4 相)。快钠内向电流形成0相除极,瞬时外向电流(Ito)是形成最早期1相复极的主要离子流。Ito 分为两个成分:一个是选择性门控钾通道,称为Ito1,一种是钙激活的内流氯通道,称为Ito2。在总的Ito 形成中,Ito1 起主要作用,并一直持续到2相。Ito 通道激活后在瞬间形成强大的外向钾电流使电位迅速下降,从而形成动作电位尖峰波。此后,Ito锐减,缓慢的钙内流及钠内流等内向电流占优势,动作电位进入平台期,形成2 相复极时的圆顶波。其中主要的内向电流是钙内流,以长时程(L型) 钙电流更为重要,是瞬时(T型)钙电流的5倍。另外,2Na+/Ca2+交换体的生电活动也构成了平台期末期内向离子流的一个成分,并可使平台期延长。正常情况下,心外膜心肌与心内膜心肌的动作电位存在一定的电势差,主要是Ito 在内膜心肌细胞分布较少,使心内膜动作电位曲线缺乏1相时的尖峰样、穹隆样的形态特征(也称为切迹),而其与心外膜动作电位之间产生的跨膜电势梯度表现在心电图上即为J波。Ito对于心肌动作电位的复极起着非常重要的作用,抑制该电流对心房肌细胞动作电位的形态和时程都有较大影响,是治疗快速室上性心律失常时药物作用的理想靶点。西洛他唑可通过高效选择性抑制磷酸二酯酶(PDE)III的活性,阻碍腺苷酸环化酶(cAMP)的降解、转化,使细胞内cAMP的含量升高,通过cAMP/PKA依赖性途径而增加L型钙电流(ICa-L),同时通过提升心率抑制瞬间外向钾电流(Ito),又可再次增强窦房结的L型钙电流。西洛他唑通过阻滞Ito和增加L型钙电流的双重作用恢复动作电位平台期和动作电位同质性,从而保持动作电位的圆顶,使心电图ST段恢复,减少跨壁复极不均一性和跨壁折返微环路的形成,从而抑制快速性心律失常的发生。Ito 在心室肌的分布存在明显的异质性,此异质性分布是引起2相折返导致室性心动过速和心室颤动的潜在因素[4]。理论上抑制Ito通道电流是防治2相折返性心律失常的有力措施。肖国胜等[5]通过动物实验证实西洛他唑可使大鼠右心室肌细胞Ito1明显降低,且作用迅速。l umol/L时即开始发挥作用,50 umol/L时抑制达如40.1%。此外,该药对Ito通道电压依赖性动力学特性无显著性影响。之后肖国胜等[6]又分离人单个右心房肌细胞,使用全细胞膜片钳技术记录心房肌细胞Ito1。发现在保持电位-50 mv和去极化脉冲为+50 mv条件下,30 umol/L西洛他唑显著降低Ito1,使Ito1幅值由加药前(8.16±0.70)pA/pF降至(4.84±0.60)pA/pF(P<0.01)。西洛他唑在1~50 umol/L范围内呈浓度依赖性的抑制Ito1,1 umol/L时即产生作用,50 umol/L时达最大效应,降低(51.09±3.00)% ,IC50为(13.18±2.60) umol/L。此外,该药对Ito1的电压依赖性激活和失活曲线以及恢复曲线均无显著影响。

3、西洛他唑对对房性心律失常的影响

一项前瞻性非随机化研究[7]选取12名三度房室传导阻滞的病人,给予口服西洛他唑200mg/天,口服至少一周,观察西洛他唑对心室率的影响,结果显示:西洛他唑明显增加24小时平均心室率,由给药前57.300±2.800 次/min 增加到给药后74.400±3.200次/min (p=0.001),而且明显缩短了最大RR间期,从1900 ms(95%CI,1700 - 2100 ms)到l600 ms(95%CI,1400 - 1900 ms;P=0.02),同时有效降低了血浆中心房钠尿肽,从88 pg/mL(95%CI,49 - 160 pg/mL)到5lpg/mL(95%CI,32 - 80 pg/mL;P=0.007)及脑钠肽由166 pg/mL(95%CI,71 - 389 pg/mL)到 77 pg/mL(95%CI,30 - 178 pg/mL;P=0.02)的含量,表明西洛他唑显著增加了三度房室传导阻滞室性逸搏心率和降低循环中利钠肽的含量,可以作为三度房室传导阻滞病人短期的安全选择。

周围动脉病是一种常见病,其发病率和死亡率都很高。在总人口中的发病率约为3%~10%,而在70岁以上老年人中发病率增加至15%~20%。房颤能够使周围动脉病患者的心血管死亡率增加1.5倍。总心房传导时间是一项最重要的预测新发房颤进展的指标,可以无创而简便的通过PA-TDI测得。E Alizade等[8]研究了西洛他唑治疗对周围动脉病患者的总心房传导时间的影响,他们选择了30位周围动脉炎患者,给予200mg西洛他唑口服治疗6个月,回顾他们6个月的基础心电图总心房传导时间进行比较,发现所有30位周围动脉病患者的总心房传导时间有所降低(从121.8 ± 19.3 ms降至109.1 ± 15.9 ms,p<0.001),二尖瓣E/A比值显著升高(从0.66 ±0.15升至 0.73 ± 0.21, p<0.05),然而左房直径未明显改变,总心房传导时间的降低可能与二尖瓣E/A比值的升高有关(r=-0.48,p<0.003)。研究结果表明,200mg西洛他唑治疗6个月可能降低了周围动脉炎患者的总心房传导时间,这也许能够阻止房颤的发生和进展。由于其实验缺乏对照组,故不能完全认同西洛他唑有抑制房颤发生的药理作用。

4、西洛他唑对对室性心律失常的影响

低体温可以诱导早复极综合征患者中室性心动过速和室颤的发生,Zsolt Gurabi等研究员研究了早复极综合征模型低温诱导的室速室颤的细胞机制,以及西洛他唑、米力农和奎尼丁对低体温诱导的心律失常的治疗效果。早复极模型的心电图表现为J点升高,伴或不伴有ST段抬高,同时伴有QRS波末端切迹或模糊。近期研究表明ER模型可能与室速室颤患者发生心源性猝死有关[9-12]。早复极分三种亚型:一型定位于侧壁导联,二型定位于下壁或下壁和侧壁导联,三型定位于下壁、侧壁和前壁导联,或者右胸导联。一型患者很少发生室速和室颤,二型患者常增加发生室速和室颤的风险,三型患者的风险最大。本实验选择心肌灌注犬的左室楔块制备ER模型。在ER模型下,低体温(32摄氏度)可以引起心外膜细胞动作电位切迹的进一步升高,导致一些部位动作电位峰值的降低而另一些部位峰值升高,从而产生2相折返和室速室颤发生的基础。而恢复温度至37摄氏度又可以抑制2相折返和室速室颤的发生。在37摄氏度加入Ito拮抗剂西洛他唑10μM,能够降低心外膜心肌细胞动作电位切迹,能够抑制早复极的形成,同时防止在32摄氏度时2相折返和室速室颤的发生。实验表明,西洛他唑通过转复复极异常,可以抑制低体温诱导的室速和室颤的发生,也许能够治疗低体温诱导的室速和室颤。Natnicha Kanlop等[13]选用48只猪研究西洛他唑对除颤及室颤诱导的影响,他们将所有实验对象随机分配并分别给予西洛他唑了西洛他唑3mg/kg、6mg/kg及安慰剂。通过测量舒张期起搏阈值、室颤阈值、脆弱性最高限及除颤阈值来评估实验效果。分析用药前后各阈值变化,可以发现舒张起搏阈值在口服3mg/kg(0.40±0.07至0.90±0.08,p=0.01)或6mg/kg(0.40±0.06至1.40±0.20,p=0.01)西洛他唑后明显升高,而除颤阈值和脆弱性最高限仅在口服6mg/kg西洛他唑时明显降低,去极化电位阈值降低了13%峰值(416±31至360±16,p<0,05),降低了25%总能量消耗(16±2至12±1,p<0,05),而室颤阈值在各组中改变不大。实验结果表明,西洛他唑可以显著提高舒张期起搏阈值,其可能与显著降低除颤阈值和脆弱性最高限有关,从而可能减少猪室性心律失常的诱发和大幅提高除颤率。由于该实验是在正常猪条件下进行的,可能不能与实际病态心脏时结果不符。此外舒张起搏阈值与西洛他唑的剂量依赖性关系尚未阐明,西洛他唑的血管机制尚待进一步研究。

5、西洛他唑用于特殊类型心律失常

多项临床报道指出,西洛他唑在治疗Brugada综合征是效果显著。Brugada综合征是一种编码例子通道的常染色体显性基因异常引起的心电活动紊乱性疾病,好发于心脏结构正常的男性青年人,心电图右胸导联(V1-V3)出现穹隆状或马鞍状ST 段抬高、以及易发室颤或多形性室速等恶性心律失常,是年轻人群发生心源性猝死的主要原因之一,常以晕厥甚至猝死为首发症状,且发作无先兆。该病亚洲地区的发生率明显高于欧洲,故又称为“东南亚突发性原因不明夜间猝死综合征”。Brugada 综合征患者发生室速、室颤的机制是上述2相折返的形成。现在普遍认为心外膜圆顶的减少和消失在2相复极时产生跨室壁电位差是Brugada 综合征ST 段抬高的主要原因。西洛他唑通过过抑制心室肌磷酸二酯酶的活性增强L型钙电流,通过提升心率抑制瞬间外向钾电流(Ito),而这又再次增强窦房结的L型钙电流,从而应用于Brugada综合征治疗中。Takeshi Tsuchiya等[14]报道了一例67岁患有Brugada综合征的男性患者,服用西洛他唑后室颤发生率减少,停药后室颤发生率增加。这可能与西洛他唑能够通过抑制Ito通道间接提高心率和通过抑制胆碱酯酶Ⅲ增加细胞内cAMP含量,从而开放Ica通道等作用有关。

另外西洛他唑也可以通过保护心肌细胞来达到抗心律失常的作用,Siriporn C等[15]通过研究对比西洛他唑、环孢菌素A对经H2O2氧化应激后的离体大鼠心脏的作用,阐述了西洛他唑的作用机制,即其能够通过抑制线粒体去极化、线粒体肿胀以及减少ROS生成,减弱心肌细胞中因氧化应激导致的线粒体功能障碍,且效果优于环孢菌素A,这提示西洛他唑的心脏保护作用可能与其能够降低严重氧化应激作用下线粒体功能障碍的发生率有关。尽管西洛他唑有正性变时、变速效应,并不增加冠脉或外周动脉疾病患者的主要心血管事件,但在临床应用中仍存在未能预计的问题,Farhad Gamssari等[16]报道了一例西洛他唑引起室性快速心律失常的案例,该患者为一位92岁收缩功能正常的女性患者,该患者服用西洛他唑后2天即出现室性心动过速,停药后心动过速的发生也相应减少,表明西洛他唑可能引起室性快速心律失常,尤其是在左室功能正常的人群中。

综上所述,目前对于西洛他唑对心律失常的研究才刚刚起步,远未能完全明确其具体作用靶点,及对何种心律失常作用最佳。因此在临床应用抗心律失常药物治疗心律失常时,要注意联合应用该药产生的意想不到作用,也许对患者有意,也许对患者有害,这就需要我们进一步研究。

参考文献

[1]王兴满,董六一,高署.西洛他唑抗缓慢心率失常实验研究. 中国药房,2009,20(28) :2189-2190

[2]陈军. 西洛他唑治疗老年缺血性心脏病致窦性心动过缓的疗效观察.中华老年学杂志,2011,12(31):4969-4970.

[3]OuditG Y,Kassiri Z,Sah R,et al. The molecular physiology of the cardiac       transient outward potassium current (Ito) in normal and diseased myocardium[J]. J Mol Cell Cardiol,2001,33(5):851-872.

[4]陈会校,齐书英,李俊峡,何振山.西洛他唑在心血管疾病中的应用.中国循证心血管医学杂志 2009; 3(1):119-121.

[5]肖国胜,廖玉华,王朝晖.西洛他唑对大鼠右心室心肌细胞瞬间外向钾电流的影响.临床心血管病杂志,2004,3(20):169-l71.

[6]肖国胜,廖玉华. 西洛他唑对人心房肌细胞瞬间外向钾电流的影响 中国应用生理学杂志 2004,20(3):238-241.

[7]Kodama-Takahashi K,Kurata A,Ohshima K,et al.Effect of cilostazol on the ventricular escape rate and neurohumoral factors inpatients with third-degree atrioventricular block[J].Chest,2003,123(4):1161-1169.

[8]E Alizade, M Sahin, Z Simsek , et al. Cilostazol decreases total atrial conduction time in patients with peripheral artery disease;Perfusion ,29(3):265-271.

[9]Gussak I, Antzelevitch C. Early repolarization syndrome: clinical characteristics and possiblecellular and ionic mechanisms. J Electrocardiol. 2000,33(4):299–309. 

[10]Haissaguerre M, Derval N, Sacher F, et al. Sudden cardiac arrest associated with earlyrepolarization. N Engl J Med. 2008; 358(19):2016–2023. [PubMed: 18463377]

[11]Nam GB, Kim YH, Antzelevitch C. Augmentation of J waves and electrical storms in patients withearly repolarization. N Engl J Med. 2008,358(19):2078–2079. 

[12]Antzelevitch C, Yan GX. J wave syndromes. Heart Rhythm. 2010,7(4):549–558. 

[13]Natnicha Kanlop, Krekwit Shinlapawittayatorn, Rattapong Sungnoon, et al. Cilostazol attenuates ventricular arrhythmia induction and improves defibrillation efficacy in swine;Can. J. Physiol. Pharmacol. 2010,88(4): 422–428 .

[14]Takeshi Tsuchiya, M.D., Keiichi Ashikaga, M.D.,Toshihiro Honda, M.D., et al. Prevention of Ventricular Fibrillation by Cilostazol,an Oral Phosphodiesterase Inhibitor,in a Patient with Brugada Syndrome;J Cardiovasc Electrophysiol,2002,7(13):698-701.

[15]Siriporn Chattipakorn, Savitree Thummasorn, Jantira Sanit, et al. Phosphodiesterase-3 inhibitor (cilostazol) attenuates oxidative stress-induced mitochondrial dysfunction in the heart;Journal of Geriatric Cardiology ,2014,11(2): 151-157.

[16]Farhad Gamssari, MD, Hatim Mahmood, MD, John S. Ho, MD, et al. Rapid Ventricular Tachycardias Associated with Cilostazol Use;Tex Heart Inst J ,2002,29(2):140-142.


    2015/3/11 13:13:45     访问数:2713
    转载请注明:内容转载自365医学网

大家都在说       发表留言

客服中心 4000680365  service@365yixue.com
编辑部   editor@365yixue.com

365医学网 版权所有 © 365heart All Rights Reserved.

京ICP备12009013号-1
京卫网审[2013]第0056号
京公网安备110106006462号
京ICP证041347号
互联网药品信息服务资格证书(京)-经营性-2018-0016  
搜专家
搜医院
搜会议
搜资源
 
先点击
再选择添加到主屏