宫颈癌保留生育功能的研究进展

作者:潘文莹[1] 孔静仪[1] 张师前[1] 
单位:山东大学齐鲁医院[1]

【摘要】宫颈癌发病年轻化趋势明显,使有生育需求的早期宫颈癌患者数量明显增加。目前,早期宫颈癌保留生育功能的手术治疗可简单分为广泛性宫颈切除(经阴、经腹、经腹腔镜、机器人手术完成)和保守性手术(宫颈锥切、单纯性宫颈切除)。早期宫颈癌患者行保留生育功能手术具有严格适应症。对于合适的患者,广泛性宫颈切除能获得与广泛性全子宫切除或全量放疗相媲美的肿瘤预后和妊娠结局。创伤更小的腹腔镜手术及机器人手术是未来发展的重点,其肿瘤预后及妊娠结局还有待于进一步临床研究。保守性手术可以减少因广泛性宫旁切除引起的并发症,而且可以得到理想的肿瘤预后及妊娠结局。此外,前哨淋巴结活检对盆腹腔淋巴结切除术具有重要的指导意义。

【关键词】宫颈肿瘤; 前哨淋巴结活组织检查; 保留生育功能; 广泛性宫颈切除术; 保守性手术

Advance of fertility-sparing options in early cervical cancer research Pan Wenying, Kong Jingyi, Zhang Ying, Zhang Shiqian, Shandong University School of Medicine, Jinan 250012, China

【Abstract】In recent decades, the number of early cervical cancer patients who desire to sparing fertility function is growing, which due to the morbidity has the youth oriented tendency. At present, there are two kinds of surgical treatment of early cervical cancer to retain reproductive function: radical trachelectomy (vaginal radical trachelectomy,abdominal radical trachelectomy, laparoscopic radical trachelectomy/robotic radical trachelectomy) and less radical trachelectomy (cervical conization, simple trachelectomy). Indications of preserve fertility for early cervical cancer patients are very strict. Radical trachelectomy can receive comparable tumor outcome and pregnancy outcome to those of radical hysterectomy or radical trachelectomy for selecting patients. So far, laparoscopic radical trachelectomy and robotic trachelectomy are the focus of development, because they result in the smaller trauma. Because of minor specimen and shortage of lone term observation, the further research is needed to do. Less radical trachelectomy can reduce complications come from parametrium resection, and obtain ideal tumor outcomes and pregnancy outcome as soon as choosing the right patients. In addition, sentinel lymph node biopsy has the vital guiding function for lymphadenectomy.

【Key words】 Uterine cervical neoplasms; Sentinel lymph node biopsy; Fertility-sparing; Radical trachelectomy; Less radical trachelectomy

目前,我国宫颈癌发病率已高居世界第二位,且发病年轻化趋势明显,早期宫颈癌患者保留生育功能的手术治疗方式包括广泛性宫颈切除(Radical trachelectomy,RT)、保守性手术(Less Radical Surgery)。本文将对手术治疗方式的选择及预后情况做一综述。

一、 关于手术保留生育功能的手术适应症

2014年美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network ,NCCN)指南推荐早期宫颈癌保留生育功能的治疗方案如下:(1)FIGO IA1期,无淋巴血管间隙受侵(LVSI):宫颈锥切(推荐切缘3mm内无残留病灶,若切缘阳性,则再次行锥切或宫颈切除)。(2)FIGO IA1期,伴LVSI或IA2期:宫颈锥切(切缘阴性,切缘3mm内无残留病灶;若切缘阳性,则再次行锥切或宫颈切除),并同时行盆腔淋巴结切除术;或广泛性宫颈切除。(3)FIGO IB1期:RT,同时切除盆腔淋巴结。对后两种情况可以选择性行腹主动脉旁淋巴结取样(2B证据),考虑行前哨淋巴结定位(2B证据)。其中特别指出:保留生育功能仅适用于肿瘤直径<50px,小细胞神经内分泌肿瘤和偏微腺癌不适合行保留生育功能手术。

2014年中华医学会妇科肿瘤分会建议宫颈锥切指征:(1)IA1期和IA2期子宫颈鳞癌;(2)IA1期子宫颈腺癌。RT适应症:(1)渴望生育的年轻患者;(2)患者不存在不育的因素;(3)肿瘤≤50px;(4)临床分期为IA2~IB1期;(5)鳞癌或腺癌;(6)阴道镜检查未发现子宫颈内口上方有肿瘤浸润;(7)未发现区域淋巴结有转移。

肿瘤直径是术后复发最主要的高危因素。2014年宫颈癌NCCN指南指出RT最适合肿瘤直径≤50px。2007年,Beiner等[1]通过检索行经阴广泛宫颈切除(vaginal radical trachelectomy, VRT )手术的相关报道,分析总结548例患者,发现肿瘤直径>50px复发率为17%,而肿瘤直径<50px复发率为2%,相差近10倍。Plante[2]的研究中,肿瘤直径≥50px复发率为24%,而肿瘤直径<50px复发率仅仅为1%。此外,Plante等[3]发现他们研究中复发的患者,有50%其肿瘤直径>50px,这进一步证明肿瘤直径>50px,复发率明显升高。另外,有研究报道[4]肿瘤直径>50px的患者其子宫外扩散的概率明显增加。由此可见,将RT手术指征限于肿瘤直径≤50px是较为安全的。

早期RT手术仅限于宫颈鳞癌(squamous carcinoma of the cervix ,SCC),2004年开始,宫颈腺癌(adenosquamous carcinoma of cervix,AC)也列入手术指征。Beiner等[1]统计548例宫颈癌患者,发现其中有34%是AC。 Helpman等[5]研究发现AC与SCC行RVT,术后无瘤生存期无明显差别。但是,即使早期AC术后也存在复发高风险,早期AC的卵巢转移率(1.7%~7.7%)明显高于SCC。此外,AC患者术前需充分评估子宫内膜,以排除有无累及子宫内膜还是原发于子宫内膜恶性肿瘤,术中还需行卵巢活检以排除卵巢转移。2014年NCCN指南中明确指出早期宫颈癌保留生育功能的手术不适合神经内分泌小细胞肿瘤和偏微腺癌,也有某些专家指出RT手术同样不适合肉瘤,因为这几种类型肿瘤恶性程度高,易发生早期转移。

淋巴血管间隙浸润( lympho vascular space invasion, LVSI)是复发的高危因素,Biner等[1]报道LVSI(+)的患者复发率为12%,明显高于LVSI(-)患者(2%);有研究报道100例RT的患者,术后有5例复发,研究其常规病理结果发现,其中4例存在LVSI(+),故认为LVSI是复发高危因素。但是也有学者认为当LVSI合并宫颈间质深部浸润(10mm)才是复发高危因素;另外,Rob等[6]认为,只有宫颈浸润深度≤5mm的早期患者才考虑选择保留生育功能的手术。Beiner等[1]的研究发现LVSI(+)的患者最终病理报告中仅有5%患者的淋巴结阳性。因此,单独LVSI并不是保留生育功能手术的禁忌症,但术前要结合宫颈间质浸润情况、淋巴结、病理类型,病灶大小等情况综合考虑。

此外,随着辅助生殖技术的发展(宫腔内人工授精、体外受精与胚胎移植和单精子卵泡浆注射,胚胎冻存,卵母细胞冷冻保存,卵巢组织冰冻等),原发性不孕已不是保留生殖功能手术治疗的绝对禁忌症,但是术前需对夫妻双方生育能力综合评估。治疗过程中,妇科肿瘤医生需要内分泌、辅助生殖专家的协助,对患者的生育能力做综合分析,以及肿瘤治疗结束后应立即转诊辅助生殖专家。

另外,对于选择保留生育功能的患者,术前评估对于手术方式的选择及预后有重要指导意义。术前经腔超声、CT、MR可以精确评估肿瘤最大直径、宫颈管内病灶累及程度、宫颈间质浸润深度、盆腹腔淋巴结有无转移病灶,宫旁有无受累等。此外,PET-CT对微小浸润病灶较敏感。阴道镜检查可以明确是否累及阴道(特别是阴道穹窿部)。腺癌患者术前需行诊断性刮宫,以明确肿瘤是否累及子宫内膜还是原发于子宫内膜。

二、RT

1994年Daniel Dargent首次报道了VRT;目前,RT手术可以经阴、经腹(开腹手术、腹腔镜、机器人手术)完成。早期宫颈癌患者保留生育功能的治疗方式可以有以下简单分类,依据手术方式的不同可以分为(1)VRT;(2)经腹广泛性宫颈切除(Abdominal radical trachelectomy,ART);(3)经腹腔镜广泛性宫颈切除(Laparoscopic radical trachelectomy ,LRT);(4)机器人广泛性宫颈切除(Roboticradical trachelectomy,RRT)。

1. VRT: VRT是最早使用的术式。目前最常用是Shepherd模式,即先进行腹腔镜下盆腔淋巴结切除送快速冰冻病理检查,根据结果决定是否行保留生育功能的手术。若切除盆腔淋巴结无转移病灶则行RT;若盆腔淋巴结有转移病灶,则放弃保留生育功能的治疗行根治性子宫切除术(RH)或辅助全量放疗。

适应症:一般情况下,VRT仅适用于病灶直径≤50px的患者,因为肿瘤直径>50px的患者VRT术后复发率明显增高[3]。

肿瘤预后:Shepherd等[7]的大型病例研究发现VRT术后复发率为2.5%,另外,Covens得到相似的结论,复发率是2.8% 。然而Marchiole等[8] 和 Dargent等 [4]分别研究118例和 47 例患者, 发现复发率>4%。较小的研究发现相同的趋势。然而,Plante等[9]通过分析比较大的临床试验发现,VRT术后复发率<5%,死亡率接近2%左右,最近综述也证明了这个结果[5]。对于相同大小的肿瘤,RH与RT术后肿瘤预后是相似的。早期宫颈癌患者行VRT手术是安全的可靠的。

2. ART:ART是继VRT后第二常见RT术式。1997年,Smith通过改良原来术式诞生了目前经典的ART术式,最早的33个病例研究于2005年发表。

适应症:经腹手术的适应症包括存在阴道解剖异常患者,儿童患者,外生巨块型病灶以及需要进一步扩大范围的手术。目前较常用的是改良术式,即保留双侧子宫动脉上行支。目前还可以行允许保留患者自主神经,以希望减少术后并发症。

ART术式切除的宫旁长度明显长于VRT,因此多数临床医生对于病灶较大(2~125px)的患者选择ART术式。Einstein等[10]研究发现ART切除的宫旁长度约是VRT的两倍(3.97 cm vs. 1.45 cm),并且57.3%的ART患者宫旁组织还可检出宫旁淋巴结,而VRT组未检出。因此,对于肿瘤直径≤100px的IB1期病灶切除可以选用ART术式,因为其可以切除更长的宫旁组织并更好确定子宫峡部切开的位置。另外,与其他RT术式相比,ART对外科医生及医院手术室要求较低,不需要经阴手术、腹腔镜手术技巧特殊培训以及某些特殊器械,学习曲线较短。

肿瘤预后:关于ART术后肿瘤预后报道较少,这可能与ART手术发展历史较短有关。Diaz等[11]比较得出ART和ARH术后肿瘤结果相似。最近Wethington等[12]和Capilna等[13]得出的复发率分别是4%,3.8%。Pareja等[14]的大型Meta分析得出复发率、死亡率分别是3.8%(16/471)和0.4%(2/471)。复发率与先前报道的VRT复发率无明显差别(3.8% vs. 4.2%)[15],然而死亡率明显低于先前报道的VRT术后死亡率(0.4% vs.2.9%)[15]。其他报道,复发率介于0-10%,与相似病例行RH无明显差别。由此可见,ART术式同样能得到与VRT、RH相媲美的肿瘤预后,对于早期宫颈癌患者是安全可行的。Lintner 等[16]研究的45例肿瘤直径>50pxIB1-IB2患者,其5年生存率(93.5%)与RH无明显区别,甚至优于RH。复旦大学研究ART治疗的36例IB1期宫颈癌患者中有14例肿瘤直径>50px,平均随访22.8个月无复发。所以对于肿瘤直径大于50px的IBI期患者可选择ART术式。

术后妊娠:2013年一项回顾性分析中[17]总结了大量VRT术后妊娠率,发现大部分报道术后妊娠率均>50%;此外,最近Pareja等[14]研究发现其ART术后妊娠率为59.3%。可见无论是经阴还是经腹手术,早期宫颈癌患者均可获得满意妊娠率,若借助辅助生殖技术,此机率更高。

3.LRT及RRT:LRT是指所有操作由腹腔镜完成(包括单孔腹腔镜),目前大部分报道样本量较小,复发率波动较大(0-11%)。目前为止统计已行LRT的近140例患者,总体复发率2.9%[18]。Ebisawa等[19]报道期LRT术后妊娠率52%(13/21)。近几年有某些专家将机器人手术应用到RT手术,目前已有近36例患者行RRT,结果显示RRT 同样可以切除足够宫旁长度[18]。由于病例数较小,肿瘤结局及妊娠情况数据非常有限。LRT及RRT是理想的手术方式,,因为手术创伤小,同样也可以保留患者子宫动脉上行支与自主神经,以减少术后并发症。但是不可避免的是镜下操作不能像ART、VRT那样感受患者需切除的组织软硬度,而且RRT手术普及也存在限制。

RT术后并发症: Shepherd等[7]报道围术期并发症发生率是8.5%,长期并发症发生率是20%。最常见的妊娠并发症是流产(34%),其次是绒毛膜羊膜炎有或不伴有破膜(15.5%)、早产,这可能与残余宫颈较短,不能维持其正常功能以及宫颈粘液栓的缺乏有关。其他并发症还包括闭经、性功能障碍、宫颈狭窄等。

三、保守性手术(Less radiacal trachelectomy)

尽管RT保留了患者的生育功能,它仍需要切除宫旁组织,因为宫旁切除而带来的并发症较高。同时也会因为宫颈的切除导致继发性流产。近几年,宫颈癌保留生育功能手术研究的热点也在于相对保守的手术方式,如宫颈锥切(Cervical conization)、宫颈切除(Simple trachelectomy)。

可行性依据:RT的大多数临床实验报道60%~65%的病例不存在残留病灶[3]。有学者 [9]对112例VRT手术标本的宫旁组织分层切片,仅发现有1例2mm的微小浸润在常规检查中遗漏(0.9%)。有报道[20]低危病例宫旁受累的概率接近1%,甚至<1%。此外,宫旁受累情况与盆腔淋巴结转移有关,有研究[21]发现淋巴结无转移病灶与淋巴结有转移病灶的宫旁受累概率分别是:6%、48%。因此对于某些低危病例如肿瘤直径<50px,浸润浅肌层,LVSI(—),淋巴结(—),可选择相对保守的手术方式(锥切,单纯宫颈切除),这是基于早期低危宫颈癌患者宫旁受累概率<1%。

适应人群: Rob等[6]认为:小病灶、宫颈间质浸润<50%,淋巴结无转移病灶可行相对保守手术而不切除宫旁组织。2014年NCCN指南同样指出IA1~IA2期,可行锥切或宫颈切除,但是IA1期伴LVSI(+)或IA2期患者需切除盆腔淋巴结。有学者认为肿瘤直径≤50px是可行保守性手术。Landoni等[22]发现部分患者行单纯宫颈切除与PiverIII型RH相比,其复发率(24%、13%)与5年总体生存率(85% ,95%,P = 0.11),在肿瘤≤75px的两组患者中无统计学差异。可见在肿瘤直径<75px的早期宫颈癌患者,保守型手术相对较安全,但同时需结合盆腔淋巴结状况。

肿瘤预后:有学者[20]回顾性分析中锥切术后复发率为1.5%。Spoozak等[23]全面评估了966例行宫颈锥切术的患者。COX比例风险多变量模型发现:与行全子宫切除相比,生存率相似。然而比较其未校正5年生存率发现,IA2期SCC患者行全子宫切除术的生存率比宫颈锥切要好。对于腺癌患者,生存模式相似。有学者[9]报道了类似的研究,36例患者中腹腔镜淋巴结切除后性单纯锥切,1例盆腔淋巴结复发。因此,对于IA期早期宫颈癌患者,行保守性手术是安全有效的。

对于淋巴结正确评估是该术式选择的最重要的一部分,在不久的将来,盆腔淋巴结完全切除或许会被前哨淋巴结定位取代。

四、宫颈癌中前哨淋巴结(sentinel lymph node biopsy ,SLNB)的作用

目前, SLNB在早期宫颈癌患者评估盆腔淋巴结的中已被广泛应用。有报道早期宫颈癌患者中SLNB的敏感性是92%以及检出率是97%[24]。在≤50px的病灶中,其敏感性更高[25]。SLNB日后可能会成为盆腔淋巴结活检的标准方法。

SLNB的优势在于可以避免部分患者行完整的盆腔淋巴结切除术,回避因盆腔淋巴结切除带来的并发症(淋巴水肿,淋巴囊肿,血管或神经损伤),同样能为患者的预后及是否需要后续辅助治疗提供必要的信息。此外,SLNB可以识别解剖位置不常见的淋巴结,避免其在标准的盆腔淋巴结切除术中可能被遗漏。

SLNB的妥善实施能够降低其假阴性率,确保早期宫颈癌患者的安全。然而SLNB存在一定的局限性。SLNB应仅适用于早期病变(IA~IB1),因为晚期病变宫旁受累及淋巴结转移概率较高。即使没有检测到SLNB转移,增大或是可疑淋巴结应该被切除。一旦发现盆腔淋巴结广泛受累应该放弃SLNB而行完整的淋巴结切除。此外宫颈存在双侧淋巴引流,必须同时评估其双侧引流情况,即使是仅识别出单侧某个前哨淋巴结。前哨淋巴结的病理诊断应该由妇科病理专家来诊断,并对其进行超分期以识别微小浸润,值得注意的是术中冰冻快速病理很难识别<2mm的微小转移病灶,存在漏检的可能,这直接影响患者的预后及辅助治疗的选择。SLNB的实施应该有妇科医生,病理学专家以及放射医学专家协同完成。

RT手术治疗早期宫颈癌以保留生育功能得到了大家的认可,RT手术可经腹、经阴、经腹腔镜、机器人辅助等多种手术方式可选择,创伤更小的腹腔镜手术或机器人手术可能是未来发展的重点,应用SLNB也会带来更大的便利。虽然外科医生倾向于更保守的治疗方法(如锥切、单纯性宫颈切除、辅助化疗等),但肿瘤的预后及对妊娠的影响还需要大型病例研究以及长期随访。

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    2015/3/4 20:57:08     访问数:813
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