新型凝血酶抑制剂改善小鼠脑梗塞的作用机制研究

   脑卒中已成为全球第二大常见死因。2014年1月柳叶刀杂志首次呈现21世纪全球脑卒中概貌,研究者纳入1990-2010年发表的119个研究,涉及全球21个不同收入水平国家,计算总的脑卒中相关流行病学数据。研究者分析表明每年脑卒中患者绝对数、脑卒中幸存者、死于脑卒中者以及全球脑卒中负担仍很庞大且不断增长。我国是脑卒中高发国,2012年我国脑卒中患病率达到1.82%,位居世界第一。因此,寻找新的干预靶点是防治脑卒中的重要措施。
   我国脑卒中的另一特点是脑梗塞的发生远高于脑出血。脑梗塞的病理特征为局部血流灌注障碍引起脑缺氧并迅速转变为不可复性的脑坏死,研究发现脑缺血可以通过活化凝血酶受体-1(protease-activated receptor-1,PAR-1)导致神经细胞病理性损伤。因此抑制PAR-1活化可能减轻神经细胞坏死,改善脑缺血。脉安肽(Hirulog-like-peptide , HLP)是我们合作伙伴Gerry Shen教授设计的一种新型直接凝血酶抑制剂,其结构类似水蛭素,优势为保留了传统凝血酶抑制剂的有效抗凝作用,减少了其出血副作用。我们前期研究表明HLP抑制猪动脉球囊损伤模型后新生内膜的形成,其机制可能与抑制血清炎症因子表达有关。进一步体外试验发现脉安肽可以抑制PAR-1活化,由此我们设想HLP是否可以减轻脑缺血后导致的神经细胞损伤,改善脑循环。
   为证实这一设想,我们首先建立小鼠大脑中动脉阻塞(middle cerebral artery occlusion, MCAO)模型,将小鼠随机分为4组,包括假手术组、HLP组,低分子肝素钙组(阳性药物对照组)和同等剂量生理盐水组,观察脑缺血后1天和14天的脑梗塞体积,行为学改变(旋转试验与神经功能评分)和细胞凋亡变化。结果显示HLP组明显减轻脑梗死体积,改善旋转试验时间和神经功能评分(p < 0.05);抑制脑梗塞区域PAR-1表达;降低细胞凋亡过程剪切酶caspase-3、脂质氧化终产物丙二醛(MDA)和BAX水平下降;增加过氧化氢酶catalase活性和Bcl-2水平,改善Bcl-2/BAX比率 (p < 0.05)。本研究表明新型凝血酶抑制剂HLP降低小鼠脑缺血梗死体积并改善动物行为学,其机制可能涉及抑制凝血酶受体表达、改变氧化应激和抑制细胞凋亡。如果将来在较大动物模型中亦能证实这一结果,则为HLP应用于临床脑卒中患者提供了可靠的理论依据。

    2015/1/20 9:22:30     访问数:557
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