先天性心脏病合并重度肺动脉高压的治疗进展

关键词:先天性心脏病;重度肺动脉高压;PAH特效药物;球囊房间隔造口术;心肺移植
   肺动脉高压(Pulmonary Arterial Hypertension, PAH)是以呼吸困难、乏力、胸痛、晕厥等临床表现为特征的进行性、致死性疾病,是先天性心脏病(Congenital Heart Disease, CHD)最常见的并发症。PAH的主要病理学改变是肺血管平滑肌和内皮细胞异常增殖、肺血管收缩紊乱与重构。其主要病理机制是肺血管阻力进行性升高和静息状态下肺动脉压持续升高超过25mmHg,从而引起心脏功能容量下降和右心衰竭,最终导致早期死亡[1]。
   随着越来越多具有先天性心脏病的患者进入青中年阶段,PAH的病情管理和治疗已经成为医学界的重要研究课题[2]。伴随着人们对PAH发病机理和病理生理机制的了解不断加深,PAH的诊疗策略也在不断发展。最新制定的PAH治疗目标为提高患者生活质量、功能分级、运动耐量、肺血流动力学和长期生存率[3]。近几十年来PAH的治疗方法发展迅速,特别是PAH特效治疗药物和新的手术方式的出现。本文将对PAH的药物治疗和手术治疗等最新治疗手段的现状和进展进行综述。
1  诊断标准和分级
   世界卫生组织(WHO)对PAH定义的最新标准为:静息状态下肺动脉平均压(MPAP)>25mmHg (1mmHg = 0.133kPa)或运动时MPAP > 30 mmHg;肺毛细血管嵌顿压(pulmonary capillary wedge pressure,PCWP)或左心舒张末压 40mmHg也可作为PAH的初筛标准。
   PAH的严重程度分级依据的是WHO对NYHA心功能分级进行修改得到的修正案,称为NYHA/WHO功能分级(NYHA/WHO functional classification, NYHA/WHO FC)或WHO分级(WHO functional class, WHO FC)。该分级与NYHA心功能分级的差别在于,NYHA/WHO FC增加了晕厥的观察指标。这是由于PAH患者PVR明显增高,心排血量下降,因而易于发生晕厥。
   新的分级方法依据患者的症状与其每日运动耐量,将患者分为I到IV四个级别。其中NYHA/WHO FC I级的患者能够从事正常的体力活动,不会出现呼吸困难、乏力、胸痛和晕厥等症状;而NYHA/WHO FC IV级的患者不能从事任何体力活动,在休息状态下上述症状也会出现。NYHA/WHO FC IV级的患者可见严重的系统性损伤、运动耐量降低,尤其是六分钟步行距离实验(6-min walk distance, 6MWD)步行距离下降,这样的患者就被认为具有重度肺动脉高压(severe pulmonary arterial hypertension, severe PAH)[5]。此外,合并系统性硬化(systemic sclerosis, SSc)的PAH患者被发现具有最严重的PAH,预后极差,因而也被归入severe PAH[6]。
2  severe PAH的特效药物治疗
   PAH的常规治疗药物包括抗凝药物、利尿剂、强心剂、ACEI类和钙离子拮抗剂。面对severe PAH,常规药物往往难以令人满意,因此PAH的特效治疗药物便引起了人们的关注。
   对PAH发病机理的研究发现,在肺血管病变的发生、发展过程中,三条各自分离的信号传导通路发挥了重要作用。Severe PAH的特效药物即针对这三条不同的信号传导通路。它们分别是:1)环前列腺素通路 其在诱导肺血管舒张和阻滞平滑肌细胞生长的过程中发挥作用,针对此通路的药物有依前列醇、伊洛前列素和曲前列环素;2)内皮素通路 其参与细胞增生、肥厚、纤维化、炎症和血管收缩,针对此通路的药物有口服内皮素受体阻滞剂(ERAs)、波生坦和安倍生坦;3)一氧化氮通路 其参与肺血管舒张和阻滞平滑肌细胞增殖,针对此通路的药物有磷酸二酯酶5阻滞剂(PDE5i)、西地那非和他达那非[7]。
2.1  单一药物治疗
   研究发现,临床上大部分NYHA/WHO FC IV级的患者都在单一使用静脉内依前列醇[8]。在一项为期12周,包含NYHA/WHO FC III级和IV级患者的临床研究中,依前列醇治疗相比常规治疗,能显著改善患者6MWD、PVR、血流动力学、生活质量和生存率[9]。另一项为期更长,样本量更大的观察性研究也表明依前列醇能够提高患者的生存率[10]。
   除此之外,其他用于PAH的前列环素药物的资料十分有限。考虑到大部分NYHA/WHO FC IV级患者的数据均来自依前列醇的研究,同时有充分的证据表明依前列醇治疗能够给PAH患者带来全方位的生存受益,指南强烈推荐将单一依前列醇治疗作为一线治疗方法。
2.2  联合药物治疗和顺序治疗策略
   尽管依前列醇单一治疗被证明有效,但还是有相当数量的患者不能收到令人满意的疗效。对于这部分患者,指南推荐换用联合药物治疗。因为每一类药物针对不同的信号传导通路,因此同时使用两到三类药物的联合治疗方案是一个很好的选择。越来越多的证据表明,使用多类PAH特效药的联合治疗方案既安全又有效[11][12]。
   同时,顺序治疗策略(treat-to-target strategy)也得到越来越多证据的支持。在一项包含NYHA/WHO FC III级和IV级患者的研究中,患者首先接受波生坦治疗,然后按照处方给出的顺序添加新的治疗药物,直到达到预定的治疗目标[13]。结果表明这一策略能够比预期更好地提高患者的生存率,同时也能被患者耐受。
   这项实验同时也表明,对于大多数患者来说,联合治疗才能达到预定的治疗效果,而单一药物治疗很难收到同样的效果。
2.3  初始联合药物治疗
   由于上述结果,最新的指南建议对于NYHA/WHO FC IV级的severe PAH患者一开始就使用联合药物治疗,此即初始联合药物治疗策略。KEMP等人分析了法国国家肺动脉高压参考中心的23个NYHA/WHO FC III级和IV级的患者,结果表明,经过4个月的波生坦和依前列醇的初始联合治疗,大部分患者的运动耐量、功能分级和血流动力学都有显著改善。而且与单一依前列醇治疗相比,联合治疗患者PVR降低更多,生存收益更大[14]。
   法国国家肺动脉高压参考中心也报告了其10人的小型研究,结果表明,10名被诊断具有severe PAH的患者在使用波生坦、西地那非和依前列醇的初始联合治疗4个月后,运动耐量大大提高,PVR降低了71%,分级达到NYHA/WHO FC II级的水平[15]。上述两个研究虽都因样本量不足而未得到具有统计学意义的结果,但也表明了对于severe PAH患者,初始联合药物治疗比单一药物治疗获益更多。
3  手术治疗
   虽然使用PAH特效药物有助于提高患者整体的生存率,但还是有部分患者的病情在药物控制下仍呈进行性发展。对于这部分患者来说,手术治疗就成了他们唯一的选择。
3.1  球囊房间隔造口术
   球囊房间隔造口术(Balloon atrial septostomy, BAS)是一项微创介入技术。该术先通过行房间隔穿刺制造出人工房间隔缺损,再通过球囊反复扩张达到预定的心房水平右向左分流。该术的目的是通过制造一个“安全阀”,来达到右心减压、提高左室前负荷和增加心输出量的效果[16]。成功实施的BAS能够改善组织供氧,降低右室充盈压,提高患者运动耐量和NYHA/WHO FC分级。
   指南推荐施术前进行细致的风险评估。手术禁忌症包括严重的右心衰竭、平均右房压> 20 mmHg、PVR指数> 55 U 18mmHg[17]。另一项提高手术效果的策略是施行BAS的同时联合使用PAH特效药物。最新研究表明,对于severe PAH患者,BAS联合PAH特效药物治疗比单纯BAS治疗更能显著地改善症状、血流动力学和生存率[18]。
   由于BAS并不影响PAH疾病本身的进程,指南推荐将其作为姑息治疗或等待移植期间的过渡治疗。
3.2  心肺移植
   对于那些使用最大剂量药物和BAS仍不能收到良好效果的患者来说,心肺移植成为他们唯一可行的选择。但由于心肺移植手术难度高、术后排斥反应大、术后预后不一、费用高昂和供体缺乏等原因,该治疗难以广泛开展。
   指南推荐任何处于NYHA/WHO FC III级和IV级的患者都应在进行药物治疗的同时尽早接受心肺移植评估并登记等待供体。由于对于处于终末期的患者,移植治疗的效果也不理想,因此一旦药物治疗达到效果,分级改善到II级以下,该患者就可从等待队列中退出转为密切观察。为保证患者平稳度过等待时期,房间隔造口术、介入肺辅助装置、体外膜式氧合(ECMO)和经导管Potts分流均可作为过渡治疗手段,支持患者存活至找到供体。
   关于选择心肺联合移植还是单侧肺移植,主要取决于施术中心、施术国家政策和可获得的供体。以上两种方法各有利弊,但总体生存率是相似的[19]。但也有证据表明,对于艾森曼格综合征的患者来说,心肺联合移植获得的生存收益更大[20]。
接受过移植的患者仍有相当高的死亡率。但如果该患者存活超过1年,则其长期生存率就相对较好,大约50%的该类患者能存活9年以上[21]。
4  前景展望
   随着组织工程技术的不断发展,干细胞移植治疗PAH受到越来越多的关注。该技术有望通过细胞移植逆转肺血管重建,根治PAH。虽然国际上还未见有使用该技术的大规模临床研究的相关报道,但随着生物技术的发展,干细胞联合基因治疗有望给PAH患者带来福音[22]。
参考文献
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    2015/1/5 14:41:13     访问数:1426
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