心肌梗死后室性心律失常的药物治疗进展

   心肌梗死后可能发生多种类型的心律失常,其中危及生命的室速和室颤发生率高达20%。 这种心律失常通常与基础病变严重的表现,如持续心肌缺血、泵衰竭或电解质紊乱(如血钾水平异常)、自主神经功能紊乱、低氧血症或酸碱平衡失调等有关。对于这类心律失常处理的紧急程度,取决于血液动力学状况,可以选择药物或者非药物方法治疗,其中药物作为经典的治疗手段在临床实践当中依然扮演着重要的角色。 
1  氟卡尼、恩卡尼、莫雷西嗪
   为Ic类药物,具有减慢传导,延长有效不应期,延长心肌动作电位作用。为过去临床常用的抗心律失常药物,在1987年美国国家心肺血液研究院组织美10家心血管病研究中心协作对心肌梗死合并室性心律失常患者进行了一次前瞻性、双盲、随机、安慰剂对照的临床研究( CASTⅠ)【2】,1989年CAST试验资料及安全监测委员会分析和总结CAST中段试验结果显示在平均10个月的随访期间,氟卡尼56/730例死亡,死亡率7.7%,安慰剂组22/725例死亡,死亡率3%,氟卡尼组死亡率较安慰剂组增加 2.64倍, 非心律失常事件如急性心肌梗死、充血性心力衰竭、冠脉搭桥术也较安慰剂组增加,鉴于以上结果,安全监测委员会出于人道方面考虑, 提前终止了恩卡尼和氟卡尼试验。CASTⅡ试验【3】采用前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照方法观察莫雷西嗪对心梗后抑制室性心律失常后对死亡率的影响,入选患者的条件同CASTⅠ试验。入选1325例 , 口服莫雷西嗪200mg,每天3次,而后250 mg,每天3次,必要时增加至300mg,每天3次,直到有效地抑制室性心律失常。结果显示在早期小剂量观察期间,死亡或心脏停搏的发生率莫里西嗪组(17例)显著高于安慰剂组(3例, p=0.001)。此外,莫雷西嗪组有增加心肌梗死、心肺复苏、增加新发生或加剧充血性心力衰竭以及促心律失常发生的趋势。在长期随访中(平均18个月)莫雷西嗪组死亡或心脏停搏的数量也有增加的趋势。CASTⅠ及CASTⅡ试验的结果出人意料,试验所有的3种抗心律失常药物均有效地抑制心梗后患者室性心律失常的发生,却反而增加总的死亡率及所有心血管事件, 这可能与它的负性传导,负性肌力作用有关,因此抗心律失常药物不再用于梗死后或器质性心脏病患者。CAST试验结果大大改变了临床医师应用抗心律失常药物的思维方式,预防性用药的方法得到了根本否定。同时也为以后的指南制定提供了良好的试验依据。
2  利多卡因
   利多卡因为ⅠB类抗心律失常药物,动作电位延长作用不明显,曾被认为是室性心律失常的一线用药,应用于急性心肌梗死,严重心肌缺血,洋地黄中毒,锑剂中毒等恶性心律失常的治疗,对住院前持续性室速有预防作用,可用来预防室颤的发生和复发【4】。然而,近年来已有20个以上的随机试验, 5个荟萃分析均显示在急性心肌梗死中预防性应用利多卡因,室速和室颤的发生率降低了,但其死亡率反而增加【5】,急性心肺复苏治疗指南指出对无脉搏的室速/室颤利多卡因不作为首选,指出不适当地应用增加心室静止或诱发持续性室速。急性心肌梗死也不主张预防性应用利多卡因预防恶性室性心律失常的发生【1,6】。国内外的抗心律失常建议【7】均指出对无症状的非持续性室速,不主张Ⅰ类抗心律失常药物治疗,对血流动力学不稳定的室速,室颤应立即电转复, 血流动力学稳定的持续性室速首选胺碘酮,次选利多卡因,无效者可电转复。
3  胺碘酮 
  胺碘酮为一广谱的抗心律失常药物,其电生理作用复杂,表现具有I-Ⅳ类抗心律失常作用的所有电生理作用。胺碘酮具有轻度的钠通道阻滞剂作用,尤其在心率快时明显,表现为正性频率使用依赖性,但没有Ⅰ类抗心律失常药物的促心律失常药物作用,胺碘酮具有II类抗心律失常药物的作用,与β受体阻滞剂相似,但又没有β受体阻滞剂的不良反应。胺碘酮与其它Ⅲ类抗心律失常药物不尽相同,尽管可以显著延长Q-T间期,但心内、中、外膜Q-T间期的离散度不增加,很少诱发尖端扭转室速等恶性心律失常。胺碘酮已成为治疗室性心律失常,特别是合并有器质性心脏病患者的重要药物。胺碘酮同时阻滞钾通道慢、快成份的延迟整流钾电流ⅠKs、ⅠKr,特别是开放状态的ⅠKs,因此在心率增快时,ⅠKs复极电流加大,此时胺碘酮的作用加强,表现为正性频率使用依赖性,同时虽然延长APD,但不诱发后除极及其触发的心律失常,此外胺碘酮还可阻断超快激活的延迟整流钾电流(ⅠKur)和内向整流钾电流(ⅠKi)。阻断L型钙电流的作用,具有扩张冠状动脉,增加血流,减轻缺血,减低心肌耗氧量,抑制早期后除极 (EAD)及延迟后除极( DAD)的作用【8】。
   BASIS试验【9】旨在评估心梗后有无症状和复杂室性心律失常患者预防性应用抗心律失常药物对病死率的影响。该试验采用前瞻性、随机、对照方法,共入选312例患者,随机分为三组 (1)个体化抗心律失常组(100例):选用Ⅰ类抗心律失常。(2)小剂量胺碘酮组(98例): 1000mg/d,五天,而后改为200mg/d维持,(3)对照组(114例):不接受任何抗心律失常药物。随访1年,病死率胺碘酮组(5%)与对照组(13%)相比显著性降低p=0.048,个体化治疗组(10%)与对照组(13%)相比无差异。BASIS试验结果显示MI后无症状及持续性复杂室性心律失常的高危人群,预防性应用胺碘酮与对照组相比可显著降低1年病死率达62%,而个体化治疗组和对照组相比未见有益作用。CAMIAT研究【10】选取心肌梗死6~45天伴频发或反复发作室早患者1202例,随机分成胺碘酮组606例,安慰剂组596例。胺碘酮200mg/d维持。随访2年,结果显示胺碘酮显著降低室颤等心律失常死亡危险(48.5%,P=0.016)。
   但是不乏有结论相反的研究结果公布,Jonathan P等【11】回顾性分析了GUSTO IIB 和GUSTO III试验中急性ST段抬高型心肌梗死合并持续性室速/室颤患者接受胺碘酮、利多卡因或者不适用抗心律失常治疗的全因死亡风险,在19190名急性心肌梗死患者中有1126(5.9%)名发生了持续性室速或者室颤符合入选标准,共分为四组,其中使用利多卡因者(n=664,59。0%),使用胺碘酮者(n=50,4.4%),二者合用者(n=110,9.8%),二者均未使用者(n=302,26.8%),以持续性室速/室颤第一个3小时为结点,胺碘酮组的死亡调整风险率为0.39(95%CI0.21-0.71),利多卡因组的调整风险率为0.72,(95%CI0.53-0.96)死亡风险较低,这部分患者中使用胺碘酮者30天和6个月的死亡调整风险率分比为1.71,(95%CI1.02-2.86)和1.96(95%CI1.21-3.16)。而利多卡因组则分别为1.19(95%CI0.77-1.82)和1.10(95%CI0.73-1.66)。因此该分析最终得出结论:急性心肌梗死并发持续性室速/室颤后的3小时内使用胺碘酮使死亡风险是增加的,因此在这部分人群中使用何种药物还需更多的临床试验来进一步证实。
4  β受体阻断剂
   ESC【12】关于β-受体阻滞剂在心律失常应用推荐指南显示是对心梗后室性心律失常和心衰和心梗后预防恶性心律失常性猝死,均为I类推荐级别, A类证据水平。多项循证医学证据显示β受体阻滞剂能够减少恶性心律失常的发生率和死亡率,也是唯一证明能降低猝死的药物。心肌梗死后左室功能不良,生存卡维地洛对照研究(CAPRICORN), 1959例心肌梗死后5-21天, LVEF<0.40,随机分入卡维地洛组925例,安慰剂组984例,平均随访1.3年,卡维地洛组死亡率为12%,安慰剂组为15%,死亡危险降低15%。β-受体阻滞剂对于反复发作的室速和室颤,特别是急诊电复律后复发的心律失常,静脉推注β受体阻滞剂可以抑制交感神经过度兴奋【8】。胺碘酮抗心律失常治疗应用指南(2008)中也强调胺碘酮合用β受体阻滞剂是治疗电风暴的最有效方法【13】。
5  ACEI/ARB类药物
   近年来相关试验研究及大型试验回顾性分析发现包括ACEI及ARB可能有预防恶性心律失常性猝死的作用,离体试验显示ACEI显著延长动作电位的平台期,并具有剂量依赖性,抑制延迟外向钾电流有关。具有III类抗心律失常药物的作用【14】。细胞离子通道研究显示ACEI和ARB具有阻滞钠离子和钙离子及外向钾电流有关【15】,因此有广谱的抗心律失常药物作用。AIRE研究【16】和TRACE研究【17】结果显示ACE显著减少心肌梗死和心力衰竭患者总死亡率及心源性猝死。因此,ACEI和ARB这一类非传统抗心律失常药物成为了在恶性心律失常治疗和预防中的一大亮点。
6  决奈达隆
   为新的III类抗心律失常药物,它保留胺碘酮优越的抗心律失常作用,摒弃其副作用,已受到人们越来越多的关注。决奈达隆的结构与胺碘酮相似,但是没有碘基团。碘基团被认为与胺碘酮的众多心外副作用有关,包括肺纤维化、视网膜病变、甲状腺和肝功能失调。与胺碘酮相似,决奈达隆具有Ⅰ到Ⅳ的抗心律失常特征, 能阻断钠钾钙电流包括快速延迟整流和胆碱能激活钾电流和L型钙通道电流及β-肾上腺素能受体, EURIDS和ADONIS试验【20, 21】在12月观察中并没有发现决奈达隆有致尖端扭转室速作用,与安慰剂组比较致死率无明显区别。副作用事件和撤药反应较安慰剂组没有增加,没有出现心功能恶化,甲状腺、肺及其他器官损害。更为可贵的是ATHENA研究【22】发现决奈达隆减少急性冠脉综合症的发生,具体机制还不得而知。因此,决奈达隆有望成为替代胺碘酮的抗心律失常药物。
   虽然有一些新的抗心律失常药物研发,它摒弃旧药物的缺点,保留了其有效性,许多临床试验也为“老药新用”提供了一定的证据,但某些药物的其抗心律失常作用及安全性有待大规模试验结果以进一步证实。近年来临床指南的积极制定与更新,更多的大规模的、高质量的临床试验结果公布于世,使临床医生对心律失常的治疗策略发生了很大的改变,换句话说即更加规范了临床治疗,人们在应用抗心律失常药物的同时充分权衡有效性和安全性。

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