心力衰竭患者利尿剂抵抗的防治策略

作者:许顶立[1] 
单位:南方医科大学南方医院[1]
   心力衰竭因其高发病率、高死亡率和高治疗费用而逐渐成为全球主要的公共卫生问题。淤血和容量超负荷是急性失代偿性心力衰竭(ADHF)的标志,袢利尿剂静脉给药一直是ADHF治疗的基石。在住院的ADHF患者中,目前袢利尿剂处方率约90%。尽管袢利尿剂已在急性和慢性心力衰竭患者普遍处方使用,但其恰当的剂量和整体安全性范围仍存在不确定性。即使应用利尿剂治疗,约40%入院治疗的心力衰竭患者在出院时仍有淤血,这也增加了患者的再入院率和死亡率。
   临床上,利尿剂治疗过程中的最严重挑战是利尿剂抵抗。在ADHF患者中,尽管利尿剂剂量递增,但仍无法充分控制水钠潴留时被称为“利尿剂抵抗”,利尿剂抵抗常出现在有高死亡率危险的ADHF亚组人群。
1  “利尿剂抵抗”的可能原因
   一般认为,袢利尿剂疗效的进行性降低的机制可能与以下原因相关:(一)袢利尿剂是“阈药物(threshold drugs)”。袢利尿剂只有超过“阈剂量”水平时才能达到治疗效果,而心衰患者较健康人群的“阈剂量”水平明显提高。在HF患者观察到的剂效曲线变化表明剂量不足是心衰患者缺乏利尿反应的常见原因。临床上区分利尿剂抵抗与剂量不足是大家公认的难题,也是目前亟待研究的一个领域。一般认为袢利尿剂剂量增加超过了已知的上限剂量或接近每日推荐剂量的最大剂量,而没有改善利尿,才表明利尿剂抵抗。(二)利钠反应的“制动现象(braking phenomenon)”,长期应用袢利尿剂常常导致利钠反应减弱。这种现象常是由于细胞外液量相对或绝对的减少,通过RAAS和交感神经神经介导的机制减少溶质向近端肾小管的运输,同时通过自适应上皮肥大和机能亢进增强远端肾单位的溶质重吸收所致。(三)利尿后钠潴留或“反跳(rebound)”,当肾小管液中袢利尿剂药物浓度低于治疗水平,就会有利尿后钠潴留或“反跳(rebound)”期。袢利尿剂给药的次数不合适就可能导致大量利尿后的钠潴留发生,尤其在未限制饮食中钠摄入的患者更常见。因此,通过一日多次或连续输注袢利尿剂来限制这种“反跳”效果时,袢利尿剂通常会更有效。
2  利尿剂抵抗心衰患者的防治策略
   对于增加静脉利尿剂剂量而无效的容量超负荷患者来说,可选择以下几种治疗方案来增强利尿疗效。
   (1)增加袢利尿剂剂量:可在严密监测肾功能和电解质的情况下根据临床情况增加利尿剂剂量,应用过程中应监测尿量,并根据尿量和症状的改善状况调整剂量。
   (2)静脉推注联合持续静脉滴注:静脉持续和多次应用可以避免因为利尿剂浓度下降引起的钠水重吸收。
   (3)注意同时纠正低氧,酸中毒,低钠、低钾等,尤其注意纠正低血容量。
   (4)噻嗪类利尿剂可有效辅助袢利尿剂。噻嗪类利尿剂通常在应用袢利尿剂1小时前口服给药。这种方案可有效克服利尿剂抵抗,但需要严密监测体液状态和血清电解质。联合应用噻嗪类利尿剂和袢利尿剂可引起严重血容量不足或电解质紊乱,包括低钾血症和低镁血症,从而增加心律失常的风险。
   (5)使用能产生利钠效果剂量的醛固酮拮抗剂是克服利尿剂抵抗的另一种方法。虽然这些药物属于利尿剂,但其标准剂量对慢性心力衰竭患者的利尿作用有限。较大剂量的螺内酯可辅助袢利尿剂实现利钠作用。由于袢利尿剂可引起RAAS激活加剧和继发性醛固酮增多症,醛固酮潴钠作用的抑制可增强利钠。由于这种方法的安全性数据有限,使用需非常谨慎,并密切监测容量状态和电解质,避免高血钾。
   (6)改用或联用非肽类特异性血管加压素V2受体阻断剂托伐普坦( Tolvaptan)。临床试验证明了其安全有效性,具有仅排水不利钠的作用,对顽固性水肿或低钠血症者疗效更显著。推荐用于心衰患者常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或有肾功能损害倾向患者,可显著增加尿量和改善充血相关症状。
   (7)几项HF试验证明将高渗盐水(HSS)与袢利尿剂混合应用的积极结果。其中最大的一项研究入选1771例利尿剂抵抗的ADHF患者,随机分为两组:HSS(150ml)加每天两次大剂量静脉用呋塞米(250mg)和中度限钠(120mmol)组,无HSS的相同利尿剂剂量和低钠饮食(80mmol)组。那些接受HSS患者的尿量显著增加,住院时间缩短(3.5 vs. 5.5天,P<0.0001),肌酐清除率更好。平均随访57个月,HSS和中度限钠组降低了再次住院率(18.5% vs. 34.2%,P<0.0001)和死亡率(12.9% vs. 23.8%,P<0.0001)。低容量HSS有益的假设机制包括改善神经激素抑制和肾脏血流,从而恢复有效动脉容量,降低后负荷,改善心肌收缩力和增强利尿剂的反应性。然而,鉴于ADHF患者机体总钠量过多,使用这种抑制机体不良反应和促进利尿疗效的治疗方案还需更严谨的对照试验来验证。此外,如何比较HSS输注和其他改善血管内容量的替代方法(如输注白蛋白等)仍需要进一步研究。
   (8)早期研究表明,小剂量多巴胺增加稳定性HF患者的肾小球滤过率和肾血流量。刚公布的急性心力衰竭的肾脏优化治疗评估(ROSE-AHF)研究显示,对ADHF伴有肾功能不全患者,小剂量奈西立肽、小剂量多巴胺分别与袢利尿剂联合用药并未能显著增加尿量和改善肾功能。
   (9)不同形式的超滤在难治性水肿中已经应用了几十年。近来外周静脉-静脉超滤成为“利尿剂抵抗”心衰患者替代袢利尿剂治疗ADHF的有效方法。必须注意的是,血管内血容量的移除率不能超过毛细血管再充盈率,因为这可能导致RAAS进一步激活、低血压和肾损伤。无论是住院患者或门诊患者,反复超滤的获益并不明确。对于静脉通路不佳、血液高凝状态、低血压、晚期肾疾病、心源性休克和那些需要变力性药物维持的患者,一般不适用于超滤治疗。因此,目前指南推荐,超滤治疗仅用于对初始药物治疗无反应的患者(Ⅱa类,证据级别:B)。

    2014/12/18 16:06:05     访问数:994
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2014/12/28 17:28:27
王延堂:写得太好了
2014/12/19 9:05:08
张永华:很好,学习了。
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