OPCABG术前单次他汀强化负荷对减轻术后心肌损伤的前瞻性研究

关键词:非体外循环 冠状动脉旁路移植术 心肌损伤 他汀

摘要:【背景】心脏手术会引起不同程度的心肌损伤。外科相关的心肌损伤常常没有明显临床症状,仅引起心肌损伤标志物的升高,但是这类心肌损伤与手术死亡率、术后长期存活率密切相关。小样本前瞻性研究表明他汀能减轻心脏术后全身炎症反应和降低术后心梗的发生率。【目的】探讨非体外循环冠状动脉旁路移植术(OPCABG)术前单次他汀强化负荷的安全性以及其对术后心肌保护的作用。【方法】140例择期OPCABG患者术前12h随机分为70例对照组(A组)和70例单次负荷80mmg阿托伐他汀的他汀负荷组(B组)。检测入院时、术后6h、术后12 h、术后24h、术后48h、术后72h、术后96h和术后120h等8个时间点心肌损伤标志物(Troponin T、CK-MB、Myoglobin),以及术前2d、术后1d、术后4d、术后7d和出院前等5个时间点的肝脏功能(ALT、AST、TBIL)、血脂(TC、TG、LDL-C)以及超敏C反应蛋白(hsCRP)。【结果】所有患者手术顺利均康复出院,两组术前临床资料及上述指标结果无统计学差异。围手术期两组ALT和AST平均值无统计学差异,且术后ALT(4.29% vs. 5.71%, P=1.000)和AST(4.29% vs.0, P=0.245)大于3倍正常值上限的发生率无统计学差异。与A组相比,B组在术后Troponin T (0.23±0.27 ng/ml vs. 0.19±0.34 ng/ml, P=0.000)、CK-MB (29.57±30.04U/L vs. 17.73±14.07 U/L, P=0.001)、hsCRP(31.85±22.89 mg/L vs. 20.81±10.96mg/L, P=0.001)峰值显著降低,且B组中troponin T大于正常值上限的发生率(47.1% vs.65.7%,P=0.041)及大于5倍正常值上限的发生率(8.6% vs.22.9%,P=0.037)均低于A组,B组中CK-MB大于正常值上限的发生率(20.0% vs.54.3%,P=0.000)低于A组。【结论】OPCABG术前单次他汀强化负荷是安全的并且有减轻术后心肌损伤的作用。

   冠脉外科是治疗严重冠心病最常用和最有效的方法之一,但手术中会不可避免地引起心肌损伤,比如:手术中心肌组织的牵扯、切割和缝合心肌组织,冠状动脉夹层,不完善的心肌保护引起的局部或整体的心肌缺血以及缺血再灌注损伤等等[1, 2]。这类心肌损伤常常没有明显临床症状,仅有血浆心肌损伤标志物的升高,目前研究表明围手术期心肌损伤与手术死亡率、长期存活率密切相关[3-6]。他汀类药物已经在冠心病治疗中广泛应用,经皮冠状动脉介入(PCI)术前他汀应用可显著降低术后心肌损伤的发生率[7-9]。最近的研究发现PCI术前单次他汀强化负荷能有效减轻术后心肌损伤[10-12]。已报道的小样本前瞻性研究表明他汀治疗能显著减轻心脏术后全身炎症反应和降低术后心梗的发生率[13],对于非体外循环冠状动脉旁路移植术(OPCABG)术前单次他汀强化负荷能否降低心肌损伤发生率和减轻术后全身炎症反应鲜有报道。本文通过前瞻性观察和比较OPCABG术前单次他汀强化负荷的安全性以及与术后心肌损伤的关系,以期提高冠脉外科手术治疗效果,提高患者长期生存率。

1  资料与方法

1.1  临床资料和分组

   江苏省人民医院2010年2月至2011年8月期间行OPCABG的221例患者中根据入选条件:大于40周岁,男女均可,首次单纯择期手术。排除标准:他汀药物过敏,严重的肝肾功能不全,肌病病史,感染性疾病,不可控制的高血压、心脏衰竭,慢性阻塞性肺病,急诊手术,体外循环下手术,手术同期合并其他手术(如瓣膜手术),代谢疾病,恶性肿瘤等。共入组150例患者,入组患者均为严重冠心病,术前的冠状动脉造影均显示为多支或(和)左主干病变。所有患者入选后均告知临床研究目的并签署知情同意书。5例患者因为病情变化,急诊手术而退出研究。余145例患者术前常规准备,随机接受20mg/d阿托伐他汀或40mg/d阿托伐他汀治疗,术前12h患者被随机分为两组:常规他汀治疗(20mg/d或40mg/d阿托伐他汀治疗)对照组(A组)72例和单次80mg阿托伐他汀负荷及他汀负荷组(B组)73例。(随机分组方法为:医学统计软件产生随机号码,严格按照按患者入选次序依次使用随机号码并根据随机号码将145例患者随机分组)。后又有5例患者(A组2例,B组3例,5/145,3%)因术后临床资料不全而中途退出研究。最终140例患者完成分组研究,每组70例患者见图1。两组患者的年龄、性别、身高、体重、体重指数、冠心病分类、左室射血分数、心功能分级、合并其他基础疾病、他汀使用情况、手术时间、桥血管数、机械通气时间、ICU滞留时间、术后住院时间等相关临床资料见表1。

1.2  生化相关资料

   入选患者分别于术前2d(PRD-2),术后1d(POD-1),术后4d(POD-4),术后7d(POD-7)以及出院前(DIS)等5个时间点检测血液生化指标肝功能(ALT、AST、TBIL)、血脂(TC、TG、LDL-C)以及超敏C反应蛋白(hsCRP)。

   所有血液生化检测均统一在江苏省人民医院中心实验室监测完成。ALT,AST,TBIL由Olympus Au5400自动生化仪(Lismeehan, O’Callaghan’s Mills, County Clare, Ireland)测定,AlT,AST参考值均为:0.0-45.0U/L。TBIL参考值为:6.0-22.0 umol/L。血脂LDL-C,TG,TC由Olympus Au2700自动生化仪(Lismeehan, O’Callaghan’s Mills, County Clare, Ireland)测定,LDL-C参考值为:2.08-4.11 umol/L,TG参考值为:0.45-2.25 umol/L,TC参考值为:3.15-6.25 umol/L。血清hsCRP由Dimensions分析仪(Dade-Behring, Newark, New Jersey)测定,参考值为:0-5mg/L。

1.3  心肌损伤标志物检测

   入选患者分别在术前(AD),术后6h(POH-6),术后12 h(POH-12),术后24h(POH-24),术后48h(POH-48),术后72h(POH-72),术后96h(POH-96)以及术后120h(POH-120)8个时间点进行血清心肌损伤标志物(Troponin T, CK-MB, Myogolbin)检测。

   所有心肌损伤标志物检测均统一在江苏省人民医院中心实验室监测完成。罗氏CARDIAC检测仪(罗氏诊断公司)测定血浆Troponin T,检测范围0.01-2.00ng/ml,Troponin T的正常值为0-0.01ng/ml,超过2.00ng/ml的数值,以2.00ng/ml计算。

   电化学发光免疫分析法(罗氏诊断公司)测定血浆CK-MB,CK-MB正常值为0.0 -25.0 U/L。电化学发光免疫miniVIDAS 法(Biomerieux. S. A, MARCY L’ETOILE, FRANCE)测定血浆Myogolbin,检测范围0 - 1000 ug/L,Myogolbin的正常值为0-46ug/L,超过1000ug/L的数值,以1000ug/L计算。

1.4  冠状动脉旁路移植术相关心肌梗死的定义

   根据欧洲欧洲心脏学会、美国心脏病学基金会、美国心脏协会、世界心脏联合会共同推荐的《全球心肌梗死定义的指南》,定义冠状动脉旁路移植术相关心肌梗死为心脏标志物升高超过正常值上限5倍,并同时存在相关临床症状(新的病理性Q波或新的左束支传导阻滞,或血管造影证实新移植或原冠状动脉闭塞,或新的存活心肌的损失成像证据)[4]

1.5  研究终点

   本研究的主要研究终点为冠状动脉旁路移植术相关心肌梗死或者冠状动脉旁路移植术相关严重心肌损伤的发生。根据全球心肌梗死定义的指南[4],将仅出现术后Troponin T>5倍正常值上限而无相关临床症状的情况定义为冠状动脉旁路移植术相关严重心肌损伤。次要研究终点为:1.术后心肌损伤标志物(Troponin T、CK-MB)高于正常值上限 2.术后心肌标志(Troponin T、CK-MB)和hsCRP峰值 3.术后30天主要心脏事件的发生率。

1.6  统计学方法

   统计软件采用SPSS 17.0(Inc, Chicago)。计量资料用均数±标准差表示。两组间比较采用独立样本t检验,独立样本非参数Mann-Whitney秩和检验。分类资料间的比较采用卡方检验或Fisher精确计算法检验。采用多元逐步回归分析,在全部患者数据中分析: 冠状动脉旁路移植术相关心肌梗死(或冠状动脉旁路移植术相关严重心肌损伤)与是年龄、性别、BMI、糖尿病、高血压、冠心病类型、单次术前他汀负荷、他汀使用、手术时间、术后机械通气时间等因素的关系。P<0.05提示差异有统计学意义。

2  结果

   入选140例患者手术顺利,无重大手术并发症(二次开胸止血、死亡、围手术期心肌梗死、严重感染、肝肾功能不全等),均顺利康复出院。所有患者术前至少接受14d他汀治疗。术前两组相关临床资料均无统计学差异。(见表1)

表 1 两组相关临床资料

Parameter

A (n=70)

B (n=70)

P value

年龄(yr)

身高(cm)

体重(kg)

BMI(kg/m2)

性别(男/女)(n)

ACS/SA(n)

 LVEF (%)

心功能

I

II

III

IV

糖尿病 (n)

高血压 (n)

高血脂 (n)

入院前他汀使用(n)

手术时间 (min)

桥血管数(n)

ICU滞留时间 (min)

机械通气时间 (min)

术后住院时间 (d)

65.20±6.76

165.96±7.92

67.15±10.65

24.34±3.34

57/13

60/10

63.00±5.23

6

50

12

2

23

47

3

24

277.14±78.17

2.94±0.88

2115.43±1393.27

1199.21±1219.18

14.36±3.31

65.19±7.22

166.16±6.78

68.50±9.37

24.80±3.00

54/16

53/17

63.56±4.76

8

52

9

1

25

54

6

21

262.97±60.37

2.94±0.96

1930.07±1349.91

1104.57±902.18

15.11±4.30

0.953

0.856

0.427

0.397

0.677

0.198

0.717

0.780

0.859

0.258

0.493

0.718

0.686

0.951

0.183

0.932

 0.371

2.1  心肌损伤标志物

   A组46例患者(46/70,65.7%),B组33例患者(33/70,47.1%)(65.7% vs. 47.1%,P=0.041)术后心肌损伤标志物troponin T升高大于正常值上限。A组16例患者(16/70,22.9%),B组6例患者(6/70,8.6%)(22.9% vs. 8.6%,P=0.037)心肌损伤标志物troponin T升高大于正常值上限5倍。在心肌损伤标志物troponin T升高大于正常值上限5倍的患者中没有出现心肌梗死的相关临床症状和体征例。因此提示入选140例患者均未发生冠状动脉旁路移植术相关心肌梗死。

   心肌损伤标志物troponin T术后峰值在A组出现在术后12h,在B组出现在术后48h(峰值并不明显)(见图2),A组峰值较B组峰值升高(0.23±0.27 ng/ml vs. 0.19±0.34 ng/ml, P=0.000)。心肌损伤标志物troponin T在POH-6、POH-12、POH-24、POH-48、POH-72和POH-96,A组均高于B组。(见表2)

表 2 两组围手术期心肌损伤标志物Troponin T

Parameter

A (n=70)

B (n=70)

P value

Troponin T(ng/ml)

AD

POH-6

POH-12

POH-24

POH-48

POH-72

POH-96

POH-120

0.12±0.09

0.18±0.18

0.23±0.27

0.23±0.26

0.22±0.25

0.20±0.19

0.21±0.21

0.17±0.19

0.10±0.03

0.13±0.11

0.16±0.24

0.16±0.16

0.19±0.34

0.17±0.27

0.19±0.34

0.18±0.32

0.449

0.014

0.011

0.001

0.004

0.004

0.001

0.085



图2两组围手术期心肌损伤标志物Troponin T

   A组38例患者(38/70,54.3%),B组14例患者(14/70,20.0%)(54.3% vs. 20.0%,P=0.000)术后心肌损伤标志物CK-MB升高大于正常值上限。心肌损伤标志物CK-MB术后峰值两组均出现在术后24h(见图3),B组峰值明显低于A组峰值(17.73±14.07 U/L vs. 29.57±30.04 U/L, P=0.001)。心肌损伤标志物CK-MB在POH-12,POH-24,POH-48和POH-72,A组均高于B组。(见表3)

表 3两组围手术期心肌损伤标志物CK-MB

Parameter

A (n=70)

B (n=70)

P value

 

CK-MB(U/L)

AD

POH-6

POH-12

POH-24

POH-48

POH-72

POH-96

POH-120

13.48±9.50

18.42±15.82

21.90±18.76

29.57±30.04

27.49±31.43

20.92±20.86

19.96±26.70

17.50±21.98

13.25±4.62

14.68±8.87

13.67±8.90

17.73±14.07

16.07±19.34

13.08±7.04

12.03±4.57

11.88±4.89

0.433

0.308

0.003

0.001

0.007

0.027

0.064

0.115



图3. 两组围手术期心肌损伤标志物CK-MB

   心肌损伤标志物Myoglobin术后峰值两组均出现在术后24h(见图4)。B组峰值低于A组峰值但差异无统计学意义(260.70±252.67 ug/L vs. 192.13±136.62 ug/L, P=0.150)。心肌损伤标志物Myoglobin在POH-6、POH-12、POH-96和POH-120,A组均高于B组。(见表4)

表4两组围手术期心肌损伤标志物Myoglobin

Parameter

A (n=70)

B (n=70)

P value

Myoglobin(ug/L)

AD

POH-6

POH-12

POH-24

POH-48

POH-72

POH-96

POH-120

17.57±9.37

147.47±128.54

235.14±223.72

260.70±252.67

171.30±249.50

112.77±223.20

86.49±192.50

59.51±138.16

18.06±9.73

117.31±76.61

169.63±133.08

192.13±136.62

93.07±85.06

48.54±51.10

28.47±22.16

24.19±15.66

0.561

0.033

0.035

0.150

0.121

0.086

0.000

0.002



图4. 两组围手术期心肌损伤标志物Myoglobin

2.2  超敏C反应蛋白(hsCRP)

   术前两组hsCRP值无差异,术后两组hsCRP均值都高于正常值上限, hsCRP峰值两组均出现在术后第1d,B组峰值明显低于A组峰值(61.98±31.55 mg/L vs. 72.35±35.01 mg/L, P=0.044)。A组66例患者(66/70,94.3%),B组59例患者(59/70,84.3%)出院前hsCRP值高于正常值上限,发生率的差异无统计学意义。hsCRP在POD-1、POD-7和DIS,A组均高于B组。(见表5)

表5 两组围手术期超敏C反应蛋白hsCRP

Parameter

A (n=70)

B (n=70)

P value

hsCRP (mg/L)

PRD-2

POD-1

POD-4

POD-7

DIS

4.12±3.46

72.35±35.01

52.52±35.17

31.85±22.89

17.42±12.19

5.76±11.51

61.98±31.55

40.15±21.77

20.81±10.96

10.36±5.80

0.225

0.044

0.060

0.001

0.000

2.3  转氨酶(ALT,AST)和总胆红素TBIL

   术后ALT峰值两组均未出现,两组中A LT在PRD-2,POD-1和POD-7,均值差异无统计学意义。ALT在POD-4和DIS,B组均低于A组。A组3例患者,B组4例患者术后ALT高于3倍正常值上限,发生率(4.29% vs. 5.71%, P=1.000)的差异无统计学意义。

   两组AST峰值均在术后第1d出现,两组峰值差异无统计学意义。AST在POD-4,POD-7和DIS, B组均低于A组。A组3例患者,B组没有患者术后AST高于3倍正常值,发生率(4.29% vs.0, P=0.245)的差异无统计学意义。

   两组TBIL峰值均在术后第1d出现,两组各时间点差异均无统计学意义。(见表6)

表6 两组围手术期转氨酶和总胆红素

Parameter

A (n=70)

B (n=70)

P value

ALT (U/L)

PRD-2

POD-1

POD-4

POD-7

DIS

AST(U/L)

PRD-2

POD-1

POD-4

POD-7

DIS

TBIL (umol/L)

PRD-2

POD-1

POD-4

POD-7

DIS

55.44±38.78

49.85±34.91

52.07±45.97

51.92±50.97

46.62±36.51

44.26±25.04

59.42±51.13

46.93±53.08

36.85±33.09

30.69±20.70

11.94±5.36

19.47±9.96

19.09±9.85

16.96±7.79

13.44±6.14

48.66±44.16

49.73±36.51

43.66±42.13

39.01±30.93

34.33±24.27

37.61±23.86

46.59±21.97

29.68±23.17

25.61±17.43

25.01±13.68

11.51±4.46

20.23±18.05

18.28±10.54

15.32±7.02

12.51±6.10

0.090

0.801

0.048

0.113

0.034

0.094

0.152

0.003

0.000

0.009

0.828

0.275

0.256

0.209

0.248

2.4  血清血脂

   两组血清脂蛋白(LDL-C,TG和TC)在各时间点均值差异无统计学意义。TG和TC均在正常范围内,LDL-C在PRD-2时在正常范围内,而在POD-1、POD-4、POD-7和DIS, B组均低于正常范围下限。(见表7)

表7 两组围手术期血清脂蛋白

Parameter

A (n=70)

B (n=70)

P value

TC (mmol/L)

PRD-2

POD-1

POD-4

POD-7

DIS

LDL-C (mmol/L)

PRD-2

POD-1

POD-4

POD-7

DIS

TG (mmol/L)

PRD-2

POD-1

POD-4

POD-7

DIS

3.67±0.82

3.30±0.76

3.44±0.76

3.21±0.76

3.23±0.80

2.13±0.65

1.81±0.57

1.98±0.56

1.90±0.52

1.98±0.61

1.38±0.60

0.90±0.52

1.18±0.54

1.08±0.47

1.07±0.47

3.76±1.13

3.18±0.81

3.30±0.80

3.03±0.72

3.08±0.87

2.37±1.37

1.75±0.54

1.86±0.53

1.77±0.51

1.81±0.64

1.55±1.48

1.00±0.61

1.17±0.62

1.12±0.51

1.11±0.53

0.547

0.123

0.168

0.123

0.134

0.206

0.405

0.167

0.080

0.075

0.944

0.788

0.449

0.621

0.686

   多元逐步回归模型分析术前单次他汀强化负荷可减少68.4%的冠状动脉旁路移植术相关严重心肌损伤的风险 ( OR 0.316, 95%  CI 0.116 - 0.865, P=0.025) 。

   所有140例患者完成术后30天随访,结果均无心血管事件发生。因此本临床研究的终点事件为冠状动脉旁路移植术相关严重心肌损伤。A组16例患者发生终点事件(16/70,22.9%),B组6例患者发生终点事件(6/70,8.6%),发生率的差异有统计学意义(22.9% vs. 8.6%,P=0.037)。

3  讨论

   3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,又称作他汀,是一种常用的降脂药物[15-18]。他汀不仅降低血浆脂蛋白而且具有许多降脂以外的益处。他汀在心血管疾病中的保护作用有:降低炎症反应,调整内皮功能,抗氧化作用,稳定粥样斑块,抑制血栓形成,调节血小板功能,预防术后房颤等,这些效应被称为他汀的多效性[19-25]。他汀多效性临床研究均来源于PCI,例如ARMIDA,Naple II等研究。他汀的多效性在心脏外科领域的报道多为回顾性研究,多为提高术后生存率,降低炎症反应,预防术后房颤等,却很少探讨围手术期减轻心肌损伤方面。

   他汀的其副作用发生率很低,主要是肝脏转氨酶的升高。肝转氨酶高于正常值上限3倍的发生率大约为1-2%。心脏术后常伴有肝转氨酶的一过性升高,本研究中他汀负荷组80mg阿托伐他汀单次使用也未超过阿托伐他汀使用规定的上限。术后两组患者肝转氨酶变化无明显差异:他汀负荷组4例患者,对照组3例患者出现一过性ALT高于正常值上限3倍。AST高于正常值上限3倍的现象仅在对照组有3例。两组肝转氨酶升高发生率的差异无统计学意义(4.29% vs. 5.71%, P=1.000,4.29% vs.0, P=0.245),表明术前单次他汀负荷(80mg)是安全的。此外,我们观察到一个有趣的现象是术后他汀负荷组肝转氨酶普遍低于对照组,其原因还待进一步研究。

   本随机对照前瞻性临床研究结果提示OPCABG术前单次他汀强化负荷(80mg 阿托伐他汀)不但安全可行而且可降低冠状动脉旁路移植术相关严重心肌损伤发生率,具有减轻围手术期心肌损伤的作用。心脏手术难以避免的引起心肌损伤,因此本研究中术后三种心肌损伤标志物血清浓度均升高,但是他汀负荷组的心肌损伤标志物峰值明显低于对照组。Troponin T是特异性和灵敏度都较高的一种心肌损伤标志物,心肌损伤程度与Troponin T值成正相关性[14]。在本研究中,没有发生冠状动脉旁路移植术相关心肌梗死,22例患者发生了冠状动脉旁路移植术相关严重心肌损伤,其中他汀负荷组有6例,对照组中有16例,两组间差异有统计学意义(22.9% vs. 8.6%,P=0.037)。两组围手术期Troponin T、CK-MB高于正常值上限的病例数比较,均提示他汀负荷组例数均少于对照组例数(65.7% vs. 47.1%,P=0.041,54.3% vs. 20.0%,P=0.000)。术前他汀负荷减缓术后心肌损伤标志物峰值,他汀负荷组Troponin T、CK-MB峰值均低于对照组。此外,外科手术损伤肌肉降低心肌损伤标志物Myoglobin的特异性和灵敏度,因此围手术期Myoglobin值仅作参考,他汀负荷组Myoglobin值出现降低的趋势。NAPLES II临床试验表明单次80mg阿托伐他汀负荷可以降低PCI术后心肌梗死发生率( OR: 0.56, 95% CI : 0.35-0.89, P=0.014)[10]。Youn等的报道的142例OPCABG术前阿托伐他汀60mg负荷组(71例)与对照组(71例)研究,术后他汀负荷组CK-MB值明显低于对照组(10.7±9.75 ng/mL vs. 14.6±12.9 ng/mL, P=0.04),而且Troponin T峰值明显低于对照组(0.18±0.16 ng/mL vs. 0.39±0.70 ng/mL, P=0.02),因此Youn认为OPCABG术前单次他汀负荷降低术后心肌损伤[26]。我们的临床研究结果与以上的文献报道结果相似,即OPCABG术前单纯他汀强化负荷可降低术后心肌损伤标志物浓度,具有减轻心肌损伤的作用。

   炎症介质引起内皮细胞功能异常是动脉粥样硬化发生发展的因素之一。感染、手术创伤等可引起炎症反应[27,28],CRP最常用的炎症标志物,被认为是心血管疾病的独立因素。他汀在血脂正常的患者中降低炎症介质的浓度的速率大于高血脂患者[29-31]。Derli等报道术前他汀治疗可以降低冠状动脉旁路移植术后的炎症介质浓度和全身炎症反应[32]。本临床研究中术前hsCRP两组均值相似,术后高峰值均出现在术后第1d,他汀负荷组峰值明显低于对照组峰值(61.98±31.55 mg/L vs. 72.35±35.01 mg/L, P=0.044),说明术前单次他汀强化负荷可减轻术后炎症反应。Norberto等报道的冠状动脉旁路移植术前单次他汀强化负荷,可降低术后CRP浓度,减轻炎症反应提高手术效果的结论[33]。患者出院时hsCRP没有回落到术前基线,我们认为可能是选取灵敏度很高hsCRP和手术相关的炎症反应远大于PCI(手术切口等因素影响)。Norberto等也有相类似的报道[33]

   本临床试验的一些不足之处:1.未双盲安慰剂对照设计。入组的病例数较少,且单中心研究。2.未检测术后48h,72h的hsCRP以及其他炎症标志物3.术前他汀治疗情况未具体分析,未区分首次他汀治疗的情况4.未进行中长期随访,临床观察终点是复合终点,短期随访及低临床发病率、病死率可能影响统计结果。

   综上所述, OPCABG术前单次他汀负荷是安全的,他汀负荷通过降低术后心肌损伤标志物浓度,hsCRP浓度达到减轻术后心肌损伤的作用。

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    2014/11/26 10:45:56     访问数:1072
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