经皮左心耳封堵术在房颤中应用的研究进展

1  心房颤动流行病学研究
   心房颤动(atrial fibrillation, AF)是心律失常中最常见的疾病之一,主要是由于心房老化或纤维化导致心房机械性的功能失调。流行病资料显示,AF在美国总人口中的患病率为0.4~2%,年龄每增加10岁,AF发生率增加1.4 倍,预计2050年美国的房颤患者将上升到560万至1200万之间;欧洲人群中AF的总患病率为0.7%;中国一般人群AF的总患病率达0.77%,且有随年龄上升的趋势,其中,非瓣膜病房颤占3/4。AF最主要的危害是血栓形成,是引起缺血性中风的主要原因之一。Framingham研究结果显示,瓣膜病性房颤患者脑卒中风险更是高出常人17.6倍,非瓣膜病性房颤引起脑卒中的风险较正常人群高5倍。国外资料显示,房颤患者中风发生率高达1.9%~18.2%,中风后一年死亡率高达30%,且5年内有三分之一的患者复发。国内资料显示,非瓣膜性房颤的脑卒中的患病率为24.1%。在非瓣膜性房颤患者中,缺血性脑卒中的年发病率是非房颤患者的2~7倍。
2  预防房颤左房血栓形成的方法
   房颤的主要治疗原则是节律控制(恢复窦性心律和维持窦性心律)或控制心率加用抗凝药物。近几年,经导管射频消融术发展较快,循证医学证据增多,2013年国家心血管中心中国心血管病报告显示:中国经导管射频消融术总成功率为71.1%,复发率22.9%,并发症5.3%。绝大部分非瓣膜房颤患者仍然无法根除房颤,尤其是对于慢性持续性房颤成功率低,复发率高,部分患者还需要多次重复手术。经导管射频消融术属有创性治疗方法,对技术操作水平要求高,难以推广运用。故而,心率控制加抗凝药物治疗仍然是当前防治房颤血栓栓塞事件的主要方法。目前华法林是临床运用最广泛的AF抗凝药物,许多证据已经证实华法林对AF患者预防血栓事件的有效性,使用华法林AF患者脑卒中风险比未加干预的患者脑卒中风险低60~70%,比单用阿司匹林AF患者脑卒中风险低30~40%。2014年AHA/ACC关于AF治疗指南中对机械瓣换瓣术后AF患者和非瓣膜性AF CHA2DS2-VASc 评分≥2者均推荐使用华法林抗凝(IB;IA)。但AF华法林抗凝主要也存在许多问题:华法林抗凝使用率较低,治疗现状堪忧(2004年我国抗凝患者的比例仅为2.7%,2013 年达22%)。同时华法林抗凝AF患者华法林抗凝达标率低(欧美等发达国家达标率约50%),长期依从性差(5年停药率约60%),具有较严重的副作用。新型口服抗凝药物虽然可以降低AF患者卒中、体循环栓塞和大出血的风险,但因价格昂贵、远期疗效和副作用不确定而仅在相当有限的人群中得以应用。需要指出的是,栓塞高危人群大多同时为出血高危人群,约有14%~44%的患者因存在禁忌证而无法接受长期药物抗凝治疗;对于年龄>75岁的房颤患者,目前多数指南也将其列为导管消融的相对禁忌证。因此,寻求预防脑卒中新方法始终是该领域临床研究的重要课题。
3  经皮左心耳封堵术国内外研究现状
   鉴于非瓣膜性房颤患者90%以上的血栓来源于左心耳,并且左心耳的血流速度、机械运动和血栓形成与脑卒中具有密切的相关性。因此,通过切除或封堵左心耳以预防血栓形成具有合理性。经过多年的努力,经皮左心耳封堵术(Left atrial appendage closure, LAAC)已逐步成为一项新技术用于临床,并在预防房颤患者脑卒中发生方面显示出较好效果,有望成为难以耐受长期抗凝治疗患者的替代治疗方法。2013年底,美国FDA的循环系统器械专家通过了左心耳封堵装置在预防房颤左心耳血栓形成治疗中的应用,近期国家食品药品监督管理局(SFDA)批准了进口器材Watchman左心耳封堵器在我国使用,表明经皮左心耳封堵术对于AF患者预防血栓形成已经得到认可。目前用于LAAC的封堵器主要有PLAATO系统、Watchman装置和Amplatzer cardiac plug(CAP) 封堵器。国产封堵器中Lifetech LAmbreTM封堵器较为成熟。
3.1  PLAATO系统
   PLAATO系统是第一个用于人体经皮左心耳封堵术的装置,其主要对象为华法林抗凝禁忌的脑卒中高危AF患者。PLAATO研究时一项多中心、前瞻性试验,研究显示,运用PLAATO系统的LAAC能够使近期脑卒中发生率较预计降低65%,5年脑卒中发生率降低42%。虽然,该研究因严重并发症和经费问题,该研究被终止,但依旧为LAAC预防脑卒中提供了有力的证据。随后的欧洲PLAATO研究也显示,PLAATO系统封堵左心耳可有效预防房颤患者脑卒中的发生,但其安全性问题不容忽视。目前,PLAATO封堵器因为商业原因已经停产。
3.2  WATCHMAN装置
   WATCHMAN装置目前广泛运用于临床,2010年至2013年,Watchman封堵器已经在全球常规成功植入5500例左右,每年增长率为160%~190%。相关研究表明,该装置术后6周装置出现内皮化,6周内需要传统抗凝治疗。主要临床随机试验包括PROTECT-AF、ASA Plavix 研究、PREVAIL研究和EVOLVE研究 (结果未公布)。PROTECT-AF研究是Mayo医学中心牵头,59个研究中心参与,共纳入美国和欧洲707例患者的多中心随机对照临床试验,该试验主要目的是比较口服华法林与Watchman封堵左心耳预防有服用华法林适应证的卒中中-高危房颤患者脑卒中的效果,评价Watchman封堵器封堵左心耳预防房颤脑卒中的有效性和安全性。该研究结果显示,房颤患者长期服用华法林有效,但执行苦难,风险高;Watchman封堵器对AF患者预防全因卒中和全因死亡的效果不劣于服用华法林抗凝治疗;术者累积经验能够降低Watchman封堵器封堵左心耳的早期安全事件。在PROTECT-AF结束时,CAP registry再次纳入566例AF患者,继续研究AF患者接受左心耳封堵术获益情况,说明术者Watchman封堵器封堵左心耳熟练后,后续补充性左心耳封堵术患者的临床有效性和安全性都得到明显的提高,优于华法林组,临床获益更大。PREVAIL试验是一项前瞻性、随机、多中心的研究,在美国41个医疗中心入选了407名患者,随机以2∶1的比例分配到封堵器治疗组和华法林对照组。试验虽有新加入的中心和新的术者,但均得到强化训练。该研究初步结果显示:封堵器置入成功率为95.1%,较先前的PROTECT-AF试验的置入成功率明显提高。与PROTECT-AF试验比较,心脏穿孔事件发生率降低,高危患者左心耳封堵净临床获益更大。ASA Plavix 研究是一项前瞻性非随机对照研究,研究对象为有服用华法林禁忌的中高危脑卒中患者,该研究证实左心耳封堵术后不服用华法林是安全可行的,对于华法林禁忌的房颤患者,左心耳封堵术可作为预防血栓事件的替代治疗。EVOLVE试验是评价器械设计上的改良的第4代Watchman左心耳封堵装置安全性和疗效的多中心前瞻性研究,目前正在欧洲进行,初步结果表明,器械设计上的改良可以提高置入成功率和安全性,左心耳封堵术可作为药物治疗预防房颤栓塞事件的重要补充。
3.3  ACP封堵器
   目前缺乏ACP封堵器封堵左心耳的前瞻性多中心的随机随机对照研究,但根据国外观察性研究结果已表明,对口服抗凝药禁忌的房颤患者行ACP封堵器左心耳封堵是安全的,术后脑卒中和出血风险明显降低。ACP封堵器封堵左心耳后行单一和双联抗血小板药物治疗是安全、有效的。脑出血病史房颤患者行ACP封堵器左心耳封堵术也是安全、有效的。
3.4  Lifetech LAmbreTM封堵器
   国产左心耳封堵器中Lifetech LAmbreTM封堵器较为成熟。目前香港、北京、上海和武汉等大医院单中心经验总结显示,Lifetech LAmbreTM装置封堵左心耳短期是安全的,但仍然缺乏足够的大规模临床研究证实其长期有效性和安全性。
4  经皮左心耳封堵术临床运用及指南推荐
   欧洲心律学会曾对左心耳封堵现状进行调查显示,欧洲共有24个医学中心开展该项技术,每个中心手术量平均10.6±11.7例/年,其中73%的中心年手术量≤10例。有50%的中心术中施行镇静麻醉,另50%的中心则在全麻下施行封堵操作。各中心手术并发症发生率差异较大,心包填塞的发生率为0~10%,大出血发生率为0~8%,封堵器脱落发生率为0~20%。2012年欧洲心房纤颤管理指南也对LAAC在AF患者中的运用进行了推荐,高卒中风险、长期抗凝存在禁忌的房颤患者行经皮左心耳封堵术列为Ⅱb类适应证(证据水平B);对接受开胸术的房颤患者,术中同时切除左心耳也以Ⅱb类适应证进行推荐(证据水平C)。但2014年美国的房颤管理指南只对LAAC进行了临床证据的描述,并未对其在AF中的运用进行推荐,可见LAAC在AF患者中的运用还需要更多的多中心前瞻性的随机对照试验进行验证,尤其是远期疗效。根据上述临床研究的排除和纳入标准,目前较为公认的经皮左心耳封堵术的适应症主要为:(1)非瓣膜病性房颤患者,房颤发生时间>3个月,或长期持续性房颤及永久性房颤。(2)年龄>18岁。但有学者认为,左心耳封堵术理论上存在升高左房压力、导致左房结构重构与电重构的可能,其远期影响是否会抵消左心耳封堵带来的益处?尚缺少相关研究。故建议将患者年龄上调。目前公认的左心耳封堵术最适宜人群是>75岁的卒中高危患者。因为:①此类患者是导管消融术相对禁忌证;②华法林抗凝本身的出血风险已被证实高于其预防血栓的效能;③该人群预期寿命可能不足以使左心耳封堵的潜在负面效应显现。(3)CHADS2-VAS评分≥2分,HAS-BLED评分≥3分,且可长期服用氯吡格雷和阿司匹林者。(4)有华法林应用禁忌证或无法长期服用华法林者。(5)有脑出血史或缺血性卒中史者,因存在华法林禁忌证,其年龄也可适当放宽。
5  总结及展望
   LAAC是预防高危房颤患者发生脑卒中的一种有效方法,特别是对有脑卒中史、口服华法林禁忌和高龄患者。但依旧有许多待解决的问题。目前报道的临床试验样本量相对较小,且多为非随机对照研究,尚需更多大规模、前瞻性、随机对照研究证实此项技术的有效性与安全性。左心耳封堵后是否影响左心房结构和电重构?对机体体液容量的调节如何?均不清楚。房颤发生脑卒中并不都是心源性的,左心耳也并非血栓的唯一来源。因此,对接受左心耳封堵治疗的房颤患者,抗栓治疗的时间与策略,仍是未来临床研究的课题之一 。其与新型口服抗凝药预防房颤患者血栓栓塞的优劣性及安全性有待明确。故而,现阶段依旧需要大规模的高质量研究证实LAAC长期的有效性和安全性。

    2014/11/17 14:09:32     访问数:1300
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