心力衰竭合并室性心律失常的药物治疗

作者:汪芳[1] 刘俊鹏[1] 
单位:北京医院[1]
   心力衰竭(Heart Failure)是由各种原因造成心脏结构和功能的异常改变,导致心室收缩射血和(或)舒张充盈功能发生障碍,从而引起的一组复杂临床综合征,主要表现是活动耐量的下降(呼吸困难、疲乏)和液体潴留(肺淤血、体循环淤血及外周水肿)[1]- [4]。在自身心功能恶化或诱发因素如近期手术、感染或肺部疾病加重、酗酒、电解质紊乱、心肌缺血、高血压、甲状腺功能亢进或减退症等情况下,常合并不同类型心律失常,其中室性心律失常(Ventricular Arrhythmia),包括频发室性期前收缩、非持续性或持续性室速、尖端扭转型室速及室颤,是导致心功能恶化,心源性猝死最主要的因素[5]-[6]。治疗心力衰竭过程中,改善心脏功能、延缓心室重构的同时,防治室性心律失常是重要的举措[5]-[6]
   室性心律失常发生的机制比较复杂,包括折返、局部自律性增高、触发激动,甚至多重机制混合出现。心力衰竭所导致的病理生理改变,使其机制更为复杂。研究证实慢性心力衰竭患者行动态心电图监测显示,超过80%的患者存在频发和复杂的室性期前收缩,并且有接近50%存在非持续性的室性心动过速。室性心律失常的发病率与潜在的器质性心脏病的类型无关,但发作频率和严重程度与心力衰竭的恶化密切相关。
   心力衰竭合并室性心律失常的处理,首先要治疗基础疾病,改善心脏功能,纠正神经内分泌过度激活如应用β受体阻滞剂、ACEI及醛固酮受体阻滞剂等,同时积极纠正伴随或诱发因素,如感染、电解质紊乱(低钾血症、低镁血症、高钾血症等)、心肌缺血、高血压、甲状腺功能异常、药物等。最后根据心律失常的严重程度,适当使用抗心律失常药物及其他治疗措施。
   目前室性心律失常治疗措施主要包括抗心律失常药物(Antiarrhythmic Drugs,AADs)、植入型心律复律除颤器(Implantable Cardioveter Defibrillator,ICD)和导管消融(Catheter ablation)等。ICD治疗是降低心源性猝死的最有效措施,适用于所有心力衰竭合并恶性室性心律失常的患者[5]-[6]。导管消融不作为首选[7],但植入ICD并接受充分药物治疗后,仍频发室性心律失常,或特殊类型的频发室性心律失常(如右室流出道室速、束支折返型室速、疤痕折返型室速等)可考虑进行导管射频消融。
   作为室性心律失常治疗的另一大基石,抗心律失常药物走过了近百年历程,从1914年奎尼丁的发明,到上世纪50~80年代,利多卡因、普鲁卡因酰胺、双异丙吡胺、胺碘酮、美西律、氟卡胺、莫雷西嗪、普罗帕酮、索他洛尔等多种抗心律失常药物纷纷登场,迎来了抗心律失常药物应用的黄金时期。但CAST研究却发现氟卡尼、恩卡尼等Ⅰ类抗心律失常药物在发挥抗心律失常作用的同时,反而增加死亡率,尤其是在心力衰竭和缺血性心脏病患者中。随后的研究进一步表明所有抗心律失常要均有不同程度的致心律失常作用。与此同时,长期使用抗心律失常药物的副作用问题逐渐显现,严重的器官不良反应和较高的停药率始终制肘着抗心律失常药物的应用。因此,抗心律失常药物治疗的观念亦发生了转变,不再盲目追求眼前效果,而是将目光投向药物的远期预后、心律失常的基质和上游治疗领域。
1. 急性心力衰竭合并室性心律失常的药物治疗
   急性心力衰竭[2]是由于急性心脏病变引起的心排血量显著、急骤下降,导致组织器官灌注不足和急性淤血综合征,临床上以急性左心衰竭最为常见,急性右心衰竭较少见。治疗以缓解心衰症状,改善血流动力学为主要目的。抗心律失常药物均有不同程度的负性肌力作用,急性心力衰竭期间应避免使用,尤其是普罗帕酮、维拉帕米、索他洛尔以及β受体阻滞剂等。
   急性心力衰竭合并持续性室性心律失常(包括室速、室颤),是严重的症候群之一,常常伴随血流动力学不稳定,应首选电复律,若电复律后室速易复发,可加用胺碘酮150mg静脉注射(≥10分钟),之后继以胺碘酮微量泵入1mg/min×6小时,0.5mg/min×18小时。电复律成功后,亦可使用胺碘酮预防室颤及室速复发,若心功能能耐受,可联合β受体阻滞剂,尤其适用于伴“交感风暴”的患者。利多卡因可以应用,但不作为首选,且静脉剂量不宜过大,75~150mg在3~5分钟内静脉注射,继以微量泵入2~4mg/min,维持时间不宜过长,24~30小时[2]
2. 慢性心力衰竭合并室性心律失常的药物治疗
   慢性心力衰竭[1]是指在原有慢性心脏病基础上逐渐出现心衰症状、体征,是缓慢的进展过程,一般均有代偿性心脏扩大或肥厚,以及其他心脏代偿机制参与。慢性心衰的治疗与急性心衰有着显著的区别,治疗重在减少其因急性代偿而住院,改善生活质量,降低死亡率和猝死发生率。
2.1 慢性心力衰竭伴室性期前收缩的药物治疗
   器质性心脏病,尤其是合并左室收缩功能减低或心力衰竭症状时,室性期前收缩与不良预后相关,即便是早搏症状不明显或频次不多,亦应充分考虑患者的心源性猝死风险,因此治疗的重点为改善心脏功能及预后,而非心律失常本身。
   经临床试验证实3种β受体阻滞剂(比索洛尔、卡维地洛和琥珀酸美托洛尔)能够改善预后[1][3][4],如无禁忌应常规使用。具体用法是:均从低剂量开始,琥珀酸美托洛尔12.5~25mg qd,比索洛尔1.25mg qd,卡维地洛3.125mg bid。如患者能耐受前一剂量,每隔2周~4周将剂量加倍;如前一较低剂量出现不良反应,可延迟加量直至不良反应消失,最大剂量为琥珀酸美托洛尔200mg qd,比索洛尔10mg qd,卡维地洛25~50mg bid。
   尚未证明除β受体阻滞剂外,其他抗心律失常药物(包括胺碘酮),抑制室性期前收缩可改善生存率。因此,不建议常规或预防性使用除β受体阻滞剂以外的抗心律失常药物(包括胺碘酮)治疗[1][3][4]。胺碘酮在心功能不全及冠心病患者中,不增加死亡率,安全性尚可,在β受体阻滞剂充分使用后仍症状明显或使用受限时,可考虑使用[1][3][4]。而I类抗心律失常药物能够增加死亡率,不应使用[1][3][4]
2.2 慢性心力衰竭合并室性心动过速的药物治疗
   连续3个或3个以上的室性期前收缩,且频率≥100次/分,称为室性心动过速,简称室速。其中若室速持续时间超过30秒,或不足30秒,但伴血流动力学障碍者,称为持续性室速,不符合该条件者称为非持续性室速。器质性心脏病,尤其是心力衰竭患者,是室速发生的最常见原因。室速一旦发作,会造成血流动力学变化,加重心衰恶化,如不及时治疗会极易导致死亡,因此,慢性心力衰竭合并室性心动过速的治疗策略是,重在预防,发作是及时终止。
2.2.1 室速发作期的治疗
   室性心动过速发作期治疗的首要策略是判断血流动力学是否稳定,不稳定者直接电复律,血流动力学稳定的室速可首选药物治疗,但药物治疗无效则电复律。室速复律的药物有:
(1) 胺碘酮:为Ⅲ类钾通道阻滞剂,为广谱抗心律失常药物,具有钠、钾、钙通道阻滞作用,对室性及房性心律失常均有效[8]。在血流动力学稳定的单形性室速、不伴QT间期延长的多形性室速和未能明确诊断的宽QRS心动过速治疗中应作为首选。在合并严重心功能受损或缺血的患者,胺碘酮较其他抗心律失常药物,疗效较好,促心律失常作用低。但胺碘酮终止室速的成功率较低,起效偏慢,因此主要功效是预防复发。另外,要注意胺碘酮与某些抗心衰药物合用,尤其与利尿剂、洋地黄类药物联合应用时,有促心律失常作用,注意监测QT间期及电解质水平,避免尖端扭转型室速发生。
   具体用法: 静脉用法,150mg胺碘酮+5%葡萄糖稀释,缓慢推注(>10min),然后初始6小时内以1mg/min速度给药,以后以0.5mg/min速度维持18小时。首剂给药10~15分钟无效者,可以追加150mg~300mg静脉注射。注意推注胺碘酮的速度不宜太快,尤其是高龄老人或血压偏低者,应适当延长推注时间。另外,若使用胺碘酮数次负荷后室速未终止,应考虑电复律。
(2) 利多卡因:典型ⅠB类抗心律失常药物,该药在治疗剂量下对正常人及器质性心脏病患者的血流动力学影响均十分轻微,因此一度被列为各种心脏病,尤其是急性心肌梗死合并快速性室性心律失常的首选药物,且该药短时间内终止室性心动过速的有效率约50%,优于胺碘酮。但随着循证医学进展,多项临床研究及荟萃分析证实,利多卡因虽减少室速及室颤时间发生,但死亡率上升。因此,各项指南均推荐[1][6],在终止室速及室颤治疗中,保留了利多卡因作为可接受的药物,但不再是首选,即在使用胺碘酮数次负荷剂量后仍未终止,或手头无胺碘酮情况下,可使用利多卡因;另外,亦不推荐用于预防性治疗。
   具体用法:50~100mg(1.0~1.5mg/Kg)静脉注射,如果无效5分钟后可重复上述剂量,1小时内最大剂量不宜超过300mg。静脉注射终止室速后应持续静脉泵入,1~4mg/min,当心电节律稳定或有中毒症状出现时,应及时调整速度,不宜长期使用。
(3) 维拉帕米:为左室特发性室速的首选复律药物[5][6],其他类型的室速不宜使用。具体用法为5~10mg(0.1mg/Kg)静脉注射,通常在给药15分钟左右起效,若室速未终止,15分钟后可重复给药。
(4) 其他:普罗帕酮为代表的ⅠC类抗心律失常药物,终止室性心动过速疗效肯定,但在器质性心脏病,特别是合并心力衰竭或心肌梗死的患者中应用,会增加死亡率,因此不做推荐。索他洛尔具有Ⅱ和Ⅲ类抗心律失常药物的特性,可用于严重室性心律失常。但该药有β受体阻滞剂相关的负性肌力作用,在心力衰竭合并室速发作期使用,存在禁忌,另外极易发生尖端扭转型室速,因此临床使用受到一定限制。
2.2.2 室速的预防
   预防室速复发,最根本的策略是积极治疗原发病,去除诱发因素,改善心脏功能。最终目的是预防心源性猝死,改善预后。在心脏性猝死二级预防治疗中,ICD治疗是作为首选,抗心律失常药物,在心衰患者预防室速复发治疗中,亦有一定的作用。
(1) β受体阻滞剂:目前多项临床研究已经奠定了β受体阻滞剂在猝死二级预防中的地位,尤其合并心力衰竭和冠心病的患者。β受体阻滞剂抗心律失常的作用是多方面的,能够减少心肌耗氧,缓解心肌缺血,对抗儿茶酚胺的所有电生理活性,降低交感神经活性,增加迷走神经张力,从而增加室速室颤阈值,发挥抗心律失常作用,另外,β受体阻滞剂可逆转心脏重构,改善心脏功能,从而减少心律失常和猝死发生。
   因此多项指南推荐[1][3][4],所有慢性心力衰竭患者,纽约心脏病学会心功能分级(NYHA)Ⅱ~Ⅲ级病情稳定患者以及NYHAⅠ级患者,除外禁忌症或不能耐受情况外,均需终身使用β受体阻滞剂。然而并非所有β受体阻滞剂均具有其作用,根据临床试验证明,目前仅推荐比索洛尔,卡维地洛和琥珀酸美托洛尔作为选择药物,均从低剂量开始,琥珀酸美托洛尔12.5~25mg qd,比索洛尔1.25mg qd,卡维地洛3.125mg bid。如患者能耐受前一剂量,每隔2周-4周将剂量加倍;如前一较低剂量出现不良反应,可延迟加量直至不良反应消失,最大剂量为琥珀酸美托洛尔200mg qd,比索洛尔10mg qd,卡维地洛25~50mg bid。耐受剂量一般以用药后心率为准,即清晨静息心率55~60次/分(不低于50次/分)。
(2) 胺碘酮:在前ICD时代,胺碘酮在预防心脏性猝死方面的有效性已经确立,但ICD在心脏性猝死一级和二级预防方面疗效均优于任何抗心律失常药物,包括胺碘酮[5]。在合并心力衰竭的患者中,亦是如此。因此,目前建议对于由于各种原因无法植入ICD的患者,胺碘酮作为二级预防措施选择是合理的,另外,所有器质性心脏病植入ICD的患者,在无禁忌症情况下服用β受体阻滞剂,如仍反复发作室速/室颤,可加用胺碘酮[5][6][8]
   具体用法包括负荷给药和维持给药,负荷给药可根据病情可以分为快速负荷和缓慢负荷,快速负荷一般用于危及生命的室性心律失常,采用静脉用药方式,具体用法用量同室速发作期用药,此后以维持量200~300mg/d口服维持。缓慢负荷则采用口服方式,国内一般采用600~800mg/d起始,一周后减量至400~600mg/d,一周后减量至维持量200~300mg/d。
用药期间应严密监测毒副作用,其中以甲状腺、消化道、皮肤不良反应最常见,肺间质纤维化最严重,因此,应定期复查甲状腺功能,肝功能,胸片及心电图检查。
3. 慢性心力衰竭合并心室扑动及心室颤动的药物治疗
   心室扑动及心室颤动是极为严重的心律失常,心室扑动是极快而规则的心室 收缩,频率在200~250次/分,心室颤动是极快而不规则、不同步的心室收缩,频率在300~600次/分。两者多见于心力衰竭终末期的患者,均导致心脏完全丧失收缩能力,一旦发作,死亡率极高。因此治疗策略为争分夺秒的心肺复苏,解除心律失常为宗旨[5][6]。治疗首选CPR,在可快速进行电除颤的场所,应立即给予非同步电除颤,单相波360J,双相波200J。对于心跳骤停(室颤、无脉性电活动)患者,推荐使用肾上腺素和血管加压素,有助于自主循环的恢复,可提高短期预后,但对长期生存率无明显改善。胺碘酮可提高电复律成功及预防室颤发作作用,经多次电除颤和使用血管加压药物后,仍无效或极易反复的患者,推荐立即静脉注射胺碘酮300mg(或5mg/Kg),然后再次除颤,如无效于10~15分钟后重复给药1次。室颤转律后,应继续胺碘酮静脉维持初始6小时内以1mg/min速度给药,以后以0.5mg/min速度维持18小时,第一个24小时内用药总量控制在2.0~2.2g以内,第二个24小时及以后的维持量根据心律失常发作情况酌情减量。其他抗心律失常药物,包括利多卡因,不推荐在无脉性室速或室颤时常规使用。
   特殊类型的室性心律失常,如获得性长QT间期伴尖端扭转型室性心动过速(torsade de pointes,TdP),在心衰患者中亦不少见,尤其是在使用延长QT间期药物或电解质紊乱的情况下,极易发生[5][6]。TdP是一种特殊类型的多形性室速,特指QT间期延长导致QRS波群的波幅和波形围绕等电线位扭转为特点的多形性室性心动过速,极易转化为室颤,导致晕厥、心跳骤停甚至猝死等恶性心脏事件。在急性发作期,应立即给予电复律,停用可能诱发Tdp的药物,纠正电解质平衡,同时首选静脉注射硫酸镁终止并预防Tdp发作,静脉注射硫酸镁对于由早期和晚期后除极触发的心律失常很有效,镁与钙在细胞内外竞争结合部位,心肌细胞内钙离子浓度下降,可抑制EADs;另外膜电位负值增大,致心肌复极均匀化,消除折返激动。具体用法:10~20%硫酸镁1.0~2.0g加入5%葡萄糖或生理食盐水,稀释至10ml~20ml,10~20分钟缓慢注射,如果TdP发作仍持续,可再重复静脉注射硫酸镁2.0g,方法同前。以后可以将2.0g硫酸镁加入100~250ml液体中维持静脉滴注,直至TdP消失。使用硫酸镁时一般不需监测血镁水平。禁用于肾功能不全、高镁血症、昏迷和呼吸循环中枢抑制的患者;主要副作用为血压下降,严重者导致呼吸抑制、麻痹,镁盐过量可使用10%葡萄糖酸钙或氯化钙10ml,稀释后静脉注射。
   对于心动过缓和明显长间歇依赖的获得性长QT综合征患者,短时间内可使用异丙肾上腺素,可采取临时或长期起搏治疗加快心率,预防TdP发作。异丙肾上腺素适用于临床表现为心动过缓,反复发生间歇性依赖性TdP,而暂时不能植入起搏器,不宜用于先天性长QT综合征、缺血性心脏病和高血压患者。具体用法:异丙肾上腺素1mg溶入5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液100ml,以1~10ug/min微量泵入。禁用于药物过敏、冠心病、心肌梗死、嗜铬细胞瘤患者,高血压、明显缺氧的哮喘患者应慎用。

参考文献:
[1] 中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断治疗指南2014.中华心血管病杂志 2014;42:98-112.
[2] 中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会.急性心力衰竭诊断和治疗指南.中华心血管病杂志 2010;38:195-208.
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    2014/11/13 15:09:42     访问数:1240
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