心律失常药物治疗的特点

  利多卡因(Lidocaine,Xylocaine)
   利多卡因1947年合成以后首先作为局麻药物用于临床。1950年开始用于心肺复苏中的心律失常治疗,并作为具有抗心室纤颤活性的药物。该药方为Ib类抗心律失常药物的代表。
   利多卡因口服极易吸收,但因为吸收以后经肝脏代谢时近70%的药物事情活性,故一般应用肌肉或静脉给药。利多卡因静脉或肌肉注射以后,几乎完全由肝代谢,只有不足5%以原形由肾脏排泄,故肝血流量和肝功能对利多卡因的代谢影响甚大。利多卡因具有良好的脂溶性和蛋白结合力,静脉应用后很快分布到血管间隙和周围组织,大致有50%~80%的利多卡因与血浆蛋白结合。利多卡因的分布容积为1L/kg,血浆浓度超过5μg /ml就有可能出现不良反应,而超过10μg/ml以上时不良反应将比较严重,一般临床有效治疗水平位2~5μg/ml,但必须指出,出现不良反应时的血浆浓度不一定与不良反应平行。首剂应用静脉注射利多卡因以后,在正常人的半衰期为8~10min,利多卡因缓慢排出时间为10min。利多卡因代谢产物主要经尿排出。临床使用时,利多卡因的半衰受多种因素的影响。当心力衰竭时。由于肝血流减少会使利多卡因的代谢变慢,而在肝功能不全的患者也会使用利多卡因的半衰期延长,因此这类患者利多卡因的使用剂量应减少,甚至减半。
   利多卡因可以缩短动作电位时间,降低细胞膜反应性,抑制动作电位的0位相除及速率的作为在正常心肌不明显。但在病变的心肌或蒲肯野纤维则可以较明显。对窦房功能正常的患者可以使用心率升高即存在所谓的正性变时作用,这种所谓的正变时作用可能与利多卡因使周围血管扩张而反射性引起交感神经兴奋性增高有关。正常治疗剂量下通常不影响正常窦房结功能。但在原有或潜在窦房结功能异常的情况下,可能会使窦房结自律性受到不同程度的影响,加重原有的窦房结功能异常。正常情况下,治疗量的利多卡因并不使房室传到受到抑制,A-H和H-N期间无延长,对原先存在A-H间期延长或阻滞的患者也能使用而不加重传障碍,但对原有H-V间期延长或室内传导阻滞者则可以使传到阻滞加重,特别是利多卡因用量较大时更是如此。利多卡因对于预激综合征房室旁路的传到由抑制作用,使旁路的传导减慢,因此一般对预激综合征合并的快速性心律失常,如心房颤动是安全的。
   利多卡因对心房肌的有限不应期无明显影响,也通常不导致QPS波群的增宽,但可能使浦肯野纤维的不应期缩短。在缺血损伤心肌和正常心肌组织的交接部位,利多卡因可进一步抑制缺血区的传导,使单向阻滞变为双向阻滞。
   利多卡因治疗心率失常的作用与血清利多卡因浓度相关联,最低有效浓度为1.4~2.0μg/ml,不超过5μg/ml,如果浓度过高则会发生不良反应。利多卡因常见的不良反应包括恶心、呕吐或非特异性的胃肠道反应。另外常见的不良反应以中枢神经系统的反应为多,包括眩晕、肌震颤、感觉异常、呼吸抑制、惊厥、抽搐、共济失调、意识障碍或欣快。个别患者还会出现皮疹、皮肤红斑等,但实属罕见。心血管方面的不良作用除了导致心动过缓、房室传导障碍以外,还包括负性肌力作用和血流动力学异常——低血压反应等。有时患者还会有舌麻木或口腔金属味等。
   利多卡因一般先用一个冲击量,继之以维持剂量持续静脉滴注。通常使用的冲击量为50~100mg静脉注射,或按每公斤体重1~2mg剂量给予,维持剂量为1~4mg/min。首次冲击剂量以后1~5min内可以重复给药,但一般30~60min内不宜超过300mg,利多卡因总量一般不超过50μg/(kg·min),对于有肝功能不良、充血性心力衰竭、休克或年龄较大者剂量可酌减。 
  β受体阻滞剂(β-blocker)
   β受体阻滞剂的应用,是临床药物发展的重要一步,它是在1905年Langley首次提出受体概念之后,用受体概念解释神经化学递质作用的机制之后发展起来的。最早定义α和β受体的学者当属Ahlquist,儿茶酚胺或肾上腺素受体的亚型分为α和β受体,其不同的作用随后有了大量的研究,其中包括激动剂和阻滞剂两种。继Ahlquist之后,许多学者都发现受体双可以根据其不同的特性而分成β1β2受体,其中部分β受体阻滞剂具有细胞膜稳定作用(MSA)或搞心律失常作用,有些具有内源性拟交感性(ISA)或称部分β受体激动活性(表8-3)。β受体剂最早应用的是普萘洛尔,其首次在美国应用至现今,已用于治疗心绞痛、高血压、心律失常、肥厚性心肌病等。继普萘洛尔之后,众多的β受体阻滞剂被临床医生所接受。这时主要是介绍普萘洛尔等β受体阻滞的调心律失常作用。
(一) 电生理作用
   β受体阻滞剂的细胞电生理作用已经在离体以及组织进行了研究。普萘洛尔是最早的Ⅱ类搞心律失常药物,是非特异性的β受体阻滞剂。1964年认识到普萘洛尔具有β受体阻滞剂的作用。穿膜动作电位以两个方式受普萘滋扰影响,其趋势作用是阻滞在心肌细胞膜上的钠离子通道,其间接作用为交感或拟交感的β受体刺激的阻滞作用。普萘洛尔直接作用常认为是膜稳定作用或奎尼丁样作用。根据Davis和Temte等的意见,普萘洛尔对心脏组织的直接和间接作用具有课题依赖性的特点。当小剂量或低浓度(<1μg/ml)时,普萘洛尔不发挥其对蒲肯野纤维或心肌Na+通道的抑制作用,艰险不产生稳定作用,但可以产生明显的β受体阻滞作用。高浓度时则出现膜稳定作用。有人观赏,当普萘洛尔的浓度达到1mg/ml以上时,动作电们0位相的dv/dtmax和动作电位间期、传导速度都明显下降。此外,普萘洛尔可才改变心肌细胞的电生理学特性,儿茶酚胺的影响。索他洛尔(甲磺胺心安,心得怡,Sotalol)是60年代中期作为β受体阻滞剂应用地,也是一咱非选择性的β受体阻滞剂,但不具有内源性拟交感活性,大部分报告也认为不具有明显的膜稳定作用,但存在明显的Ⅲ类抗心律失常药的作用,这种作用是通过时间依从性的外向钾电流(IK2)和背景钾慢慢流(IK1)的降低而介导的。
   肾上腺素和去甲肾上腺素的致心律失常作用由α和β受体介导,Vaughan Williams提出的Ⅱ类抗心律失常药公仅包括α和β受体的阻滞剂。但α受体阻滞剂并没有抗心律扮演作用,故Ⅱ类抗心律失常药仅包括β受体阻滞剂。该类芗中可以兼具Ⅰ类和Ⅱ类抗心律失常药的特点,个别的还具有Ⅲ类抗心律失常药(如索他洛尔)的作用特点(表9-3)。β受体刺激的阻滞的临床电生理作用复杂,可以使原有的窦房结的自律性降低,窦房结恢复时间延长,并使传导时间延长,也可以使原有的窦房结功能进一步加重,如造成窦性停搏或窦房传导阻滞。还有人认为大剂量的β受体的阻滞剂对正常人的窦房结也有不良影响,但不如窦房结功能异常者明显。β受体的阻滞剂可以使房室结地前向传导变慢,有效不应期延长,同时也可以使室内传导延迟,故在体表心电图上表现出P-R间期延长和希氏束电图上的A-Ht H-V间期延长。β受体的阻滞剂对心房有效不应期的最高峰不一,普萘洛尔对心房有效不用应期可能不在。有人观察到,右旋、左旋和消旋普萘洛尔作用不太一样。β受体的阻滞剂可能影响心室肌的有效不应期,既可以表现出有效不应期的延长,也可以表现为不变或缩短。尽管药物使Q-T间期大多延长,便常使Q-TC间期缩短,该药物中地索他洛尔(Sotalol)可能会使心室复极时间延长和动作电位时间延长,对房室旁路来说,β受体的阻滞剂不影响和前向和逆向传导的有效不应期和传导时间。
(二) 不良反应
   β受体的阻滞剂的不良反应主要包括负性肌力作用,这对于充血性心力衰竭的患者来说可能是不的影响,尽管利用β受体的阻滞剂心力衰竭的报告已较公认,但在使用中仍然要十分慎重。该类药物对窦房结、房室传导作用抵制,并引起房室传导延迟或阻滞。其他方面的不良还包括:支气管痉挛、末梢血管病、糖代谢异常(非选择性的β受体的阻滞剂较突出)。中枢神经系统的不良反应包括:幻视、抑郁、梦多、失眼等。应用β受体的阻滞剂中还应该特别注意所谓的“撤药综合证”。
(三) 药理学特点应用
   普萘洛尔(Propranolol,Inderal)口服吸收完全迅速,一般于口服后2h血浆浓度达到高峰,但具有首次肝脏代谢,首次肝脏代谢量为口服量的60%~70%,因而口服普萘洛尔以后的生物利用度为30%~40%,个体差异很大。普萘洛尔在血液中大约90%是与血浆蛋白结合的形式存在,是α1酸性糖蛋白、白蛋白和脂蛋白结合。清除半衰期为3~6h,90%以上以代谢产物的形式由尿中排出,极小量由粪便排出(不超过5%),肾功能不全时会造成代谢物的体内蓄积,肝功能不良时则生物利用度升高,药特的浓度升高。普萘洛尔口服及静脉给药均可,口服给药的一般剂量30~120mg/d,个别剂量640mg/d,静脉注射时剂量为5~15mg,但最好有一个小的初始剂量。其初始剂量可以是0.5mg,然后每5min加倍。普萘洛尔不具有内源拟交感活性,具有膜稳定性和亲脂性,不具有选择性。
   阿替洛尔(氨酰心安,Atenolol,Tenormin)口服以后吸收词,但吸收率仅为口服剂量的一半,苦命由粪便排出。口服以后大约2~4h血浆浓度达到高峰。该药与普萘洛尔不同的是很少在肝脏内代谢,其中的代谢产物具有活性。优点之一是具有相对的β受体选择性,小剂量时作用β受体,大剂量时兼有β2受体阻滞作用。阿替洛尔有很低的亲脂性,不具内拟交感活笥和膜稳定性。血浆半衰期为6~10h(药物代谢半衰期18h),主要是经过肾脏以原形排泄。一般口服剂量为50~100mg/d,分两次口服即可,个别患者可以用至每日300mg。静脉应用时可以给予5~15mg。有肾功能不全时排泄减少。 
   美托洛尔(美多心安,Metoprolol,Betaloc,Lopresor)吸收迅速而完全,口服以后1~2h血浆浓度即达到高峰。口服以后经首次肝脏代谢,其生物利用度为40%-50%。该药的血浆清除半衰期为3h左右,主要代谢产物大约有85%由肾脏排泄,原形排泄的量不足口服量的3%。当静脉注射给药时,清除半衰期为5h左右。因此有肝脏和肾脏功能不全的患者可能会造成芗浓度升高或蓄积。美托洛优点是β1受体的选择性阻滞作用,具有亲脂性,膜稳定作用轻微,不具有内源拟交感谢活性。口服给药时剂量一般为50~200mg/d,个别患者可能用至400~800mg/d,分两次口服。静脉注射按0.1mg/kg给药,2min内给完,可以用来控制心律失常。
   比索洛尔(Bisoprolol)。化学名为比索洛尔延胡索酸盐。吸收率为90%以上,达峰时间为2~3h,95%由肾肝排泄,2%由粪便排泄。清除半衰期为10~12h。比索洛尔无体内拟交感活性,具有脂水双溶性,常规剂量不具备膜稳定作用,便是可以抑制基础和刺激时的肾素分泌,对肾素的抑制释放约65%,心动过速抑制约35%。由于具备脂水双容性,可以有肝脏排泄,血浆中只有30%结合到血浆蛋白上。常用剂量一般不超过每日10mg。对心律失常来说,它具有β受体阻滞剂的一般特点。
   β受体阻滞剂还有许多种,但具有其一般特点。β受体阻滞剂的选择应根据患者的具体情况。一般情况下,选用β1选择性阻滞剂也是有益的。在心动过速和老年患者,内源拟交感活性制剂可能较安全,而且对非选择性β受体阻滞剂,无内源拟交感活性的β受体阻滞剂对呼吸道的影响可能更大。β受体的亲水性与亲脂性直接影响其代谢。亲脂性最大的为普 洛尔,亲水性最大的为普拉洛尔。亲水性β受体阻滞剂通常其半衰期较长,而亲脂性的β受体阻滞剂的半衰期更多受肝代谢的影响,亲水性β受体阻滞剂主要不在肝内进行代谢。肝功能不全者应用脂溶性β首日阻滞剂则不如应用水溶性β受体阻滞剂,因为水溶性β受体阻滞剂主要由肾脏排泄,各种β受体阻滞剂的作用既有相同点,又有不用点,临床上应用时应根据患者的具体情况和不同种类特点,选择合适的制剂,绝不能千篇一律以某种制剂代替所以β受体阻滞剂。
  胺碘酮(胺碘酮,Amiodarone)
   胺碘酮于60年代在欧洲进入临床试验室作为抗心绞痛制剂,后来发现其抗心律失常作用。Singh和Vaughan Williams在实验动物和离体心肌做了研究。胺碘酮属于Ⅲ类抗心律失常药,但是该药对钠离子通道,肾上腺素受体和钙离子通道都有影响。
   胺碘酮为含碘的大分子化合物,其分子量为646。早期研究结果显示该药的生物利用度较低,口服的吸收较差,肾清除也很慢,并且后来的研究也证实了这个结论。Latiui等测定的胺碘酮分布溶积接近17/kg,而Connolly等发现快速静脉应用胺碘酮时组织浓度比血浆浓度对药物作用更重要。Mehemdale和Camus发现胺碘酮在肺组织具有较高的浓度。众多研究表明口服胺碘酮以后2~10h(平均4h)药物血浆浓度达高峰,生物利用度变化范围很大,为22%~86%(平均42%)。尽管在血液中96%是与血浆蛋白结合的形式存在,但分布至组织的量是相当大的,稳定浓度下心肌浓度时血浆水平10~50倍,肺浓度时100~1000倍的血浆浓度。 
   胺碘酮的半衰期变化范围很大,为8~107d。据Holt等的报告,一次静脉注射后半衰期为25d,长期口服治疗的患者的半衰期为52d。但也有人认为胺碘酮的半衰期为14~28d左右。虽然对胺碘酮半衰期的看法不尽一致,但有一点却十分清楚,即是胺碘酮的半衰期很长。
   有学者研究发现,当静脉或口服应用胺碘酮时可以只是都姓心律收到影响,表现为窦性心律变慢,并可以使窦房结恢复时间和矫正的恢复时间延长。根据Goupil和Lenfant的研究显示,并可以使窦房结舒张期自动除极斜率下降,致使自动除极的速度下降。胺黄酮对房室结的传导有明显延迟作用,使A—H间期延长。同时也使希氏束下和心室内传导延长,表现为H—V间期延长。还引起房室结的有效不应期延长。使心房肌的有效不应期延长,房内传导时间延长。Levine,Follmer,Varro和Kohlhardt的研究提示,该药对心室肌有效不应期有延长,减慢传导速度,对心室肌纤维的0位相最大除极速率和钠离子通道均有抑制作用。Pallandi和Campbell的研究均证实了该药的延长动作电位的时间,这种延长动作电位时间的作用可能与动作电位平台期的延长和钠离子通道的阻滞数量有关。Naliat还发现该药可以减少延迟外向钾离子电流,也可能是动作电位时间延长的重要原因。对心室复极的影响而致Q-Tc或Q-T间期延长,通常以长期用药者的表现为突出。胺碘酮对房室结前向和逆向不应期延长的同时,对房室旁路的前向和逆向不应期也有延长作用,这对于预激综合征的快速性心率失常的治疗是很大的优点。
   胺碘酮的不良作用较多,应用该药的患者发生不良反应的几率很高,可能在长期服药者中为30%-50%。但值得情调的是胺碘酮的不良作用于剂量有明显关系。胺碘酮的心血管不良作用是心脏传导系统的抑制,可以导致不用程度的房室传导阻滞等,对于房室结和窦房结功能不良者应该十分慎重。胺碘酮还会使QRS波时间延长,Q-Tc或Q-T间期延长,因此有些应用胺碘酮的患者可以因为Q-T间期延长而发生间断扭转型室性心动过速。一般来说,如果Q-T间期延长25%则应十分小心或减量,一旦Q-T间期延长超过50%应立即停药。一个不容忽视的文体就是胺碘酮的复性肌力作用,对原有充血性心力衰竭、低血压的患者有可能加重或诱发心力衰竭发作。
   胺碘酮心脏以外的不良以甲状腺功能的影响较为突出,特别是长期用药者。胺碘酮既可以早场甲状腺功能亢进,可以造成甲状腺功能减退,但前者可能较后者为多,发生甲状腺功能亢进症对心脏患者的危害十分明显。特别应该指出的是,部分患者的甲状腺功能亢进是发作在长期服药之后,而部分患者是发生在服药后已经停止用药时,也就是说碘的长期蓄积也可以导致“迟发”的甲状腺功能亢进症状。但一般情况下,停用胺碘酮以后症状会逐渐消失。对有甲状腺病史者更应十分注意。综合一些文献的报告,应用胺碘酮长期治疗的患者发生甲状腺功能亢进的机会大约为3%,发生甲状腺功能减低的几率不足1%。
   长期应用胺碘酮的一个重要不良作用,是肺间质性和肺泡性纤维性肺炎,并有二型肺细胞增生和泡沫巨细胞的聚集,机制并不清楚。自Rotmensol于1980年首次报告病例以来,陆续有不少学者报告了他们的病例,甚至有引致死亡。角膜基层和间质层棕黄色微沉积物的沉积和视晕是该药的另一不良作用。长期应用胺碘酮者可以有皮肤过敏、皮肤变黑,停药以后可逐渐消退。另外,表现震颤、共济失调、肌无力和周围神经感觉改变的不良作用也有报告,有些患者还会出现运动功能障碍以及锥体外系的症状。胺碘酮对胃肠和肝肾功能的影响也不容忽视。
   胺碘酮静脉应用时的冲击量一般不超过5mg/kg,静脉冲击量对室性心律失常的效果不如室上行心律失常。常可以用150mg胺碘酮溶解稀释后静脉冲击或快速静脉滴注,然后改口服或静脉维持。口服发挥作用的时间较慢,一般药物的租用在7d左右出现。口服负荷量可以每日600~1200mg,1周以后减量维持。有的学者应用的负荷量很大,时间也很长,但我们的经验认为,每日600mg连续1周对大多数患者是有效的。维持量一般为200~400mg/d,很少用至600mg/d,个别患者甚至每日仅100mg即可达到满意效果。
  溴苄胺(Bretylium)
   溴苄胺最初以降压药而用于临床,被认为是肾上腺素能神经节后抑制剂,自20世纪60年代中期开始多用于治疗心律失常,而很少用于治疗高血压病,并且作为较强的治疗心室纤颤的药物。目前认为该药属Ⅲ类抗心律失常药物。
   溴苄胺口服吸收的变化很大,且很不规则,一般都采用静脉给药的方式。溴苄胺静脉应用以后10~15min既可以发挥作用,但有时可能需30min才能发挥作用,作用峰值常是在1h左右。溴苄胺的有效治疗浓度为4~6μg/ml,而且溴苄胺有选择地在心脏、肝脏、脾脏和交感神经末梢浓集的特点,因此上述部位的药物浓度可以明显高于血浆中的浓度。溴苄胺的排除半衰期据文献报告为5~15h,平均为10h。在体内部倍代谢,大多数药物以原形的方式由肾脏排泄,而且绝大多数在24h内排泄。
   溴苄胺和Ⅰ类抗心律失常药物相似,具有膜稳定作用,同事具有阻断交感神经节后神经元的作用,阻滞去甲肾上腺素的释放,微弱的胆碱能作用。溴苄胺最突出的一个表现是其提高患者心室颤动和对抗心室颤动,这种作用可能与药物的直接作用有关,而并非交感神经介导。在应用溴苄胺时,可以因为交感神经节后神经的儿茶酚胺最初释放表现窦性心律的一过性加快,随后则可以有心率的轻度变慢。应用剂量小时,溴苄胺并不影响心脏传导系统的传导速度,P-R间期、QRS时间和Q-Tc间期无明显变化,希氏束点图上的P-A间期、A-H间期和H-V间期也无明显变化,但可以使心室有效不应期延长和提高心室颤动阈。尽管溴苄胺一般剂量下不延长A-H和H-V间期,但对原有房室传导疾患者仍然要十分慎重,以免使房室结传导时间延长或加重传导阻滞。
   溴苄胺的主要不良作用包括:心悸、胸闷、恶心、呕吐等,另外一个比较重要的不良作用是低血压。特别是体位性低血压。由于溴苄胺绝大多数是以药物圆形的房室由肾脏排泄,因而对肾功能不全的患者就更应慎重,以免引起药物蓄积。
   溴苄胺一般静脉给药或肌注给药,首次剂量常为200~500mg,或按照每公斤体重5~10mg给药,多用冲击量,如果硬要静脉滴注给药时通常为1~2mg/min。我们临床上使用的静脉注射剂量多为150~250mg,较少用至500mg,但如为种植心室颤动则应该用量大些,可以静脉注射300~500mg。
  维拉帕米(异搏定,lsoptin、Verapamil)和地尔硫(硫氮,Diltiazem)
   维拉帕米60年代初合成,开始认为它并非钙离子抗剂,而是β肾上腺素能受体阻滞剂,因为大约10年以后才建立有关钙离子通道阻滞剂的概念。属第Ⅳ类抗心律失常药的代表药。研究表明,维拉帕米口服吸收良好,口服以后经胃肠道吸收率超过或接近90%,但由于首剂肠肝循环的作用,其生物利用度可能只有20%。口服以后2h发挥作用,峰作用时间为5h左右。如果采用静脉途径给药,则5min后起效,在10~20min以后作用减弱,但对房室结传导的影响则发生在10~15min,持续时间达到6h。维拉帕米在血液循环中,大多数以与血浆蛋白结合的形式存在。维拉帕米的代谢是在肝脏内进行,而其排出则通过肾脏。因此,对于肝功能不良的患者,维拉帕米的生物利用度升高,代谢变慢。有肾功能不良的患者,肾脏的排泄减少,会造成维拉帕米浓度的升高,但实际上肾脏排泄维拉帕米大多以代谢产物的形式,少部分以药物原型排泄,所以主要是取决于肝脏代谢情况,而不只单靠肾功能。维拉帕米的半衰期变化较大,口服和静脉应用的半衰期不同,如果静脉应用,一次性注射排出半衰期为3~7h口服一次用药业大致相同,肝功能和肾功能不良者则半衰期延长可超过10h;当重复用药时,即使肝肾功能正常,反复口服以后也会使维拉帕米的清除半衰期延长,当口服数次以后排出半衰期不会进一步延长。
   地尔硫是1970年合成的钙离子抗剂,首先合成此药的是日本人,主要用于治疗心绞痛、心律失常、心肌病等。该药和维拉帕米是有较强抗心律失常作用的钙离子拮抗剂。地尔硫易于从胃肠道吸收,但由于首次肠肝循环作用,在肝脏的代谢使得其生物利用度较低,如单次用药其生物利用仅为30%~40%,一般不超过50%,但如果长期口服期生物利用度升高,也明显受肝脏功能的影响。口服地尔硫以后吸收迅速,可于36min达血药浓度高峰,大多以血浆蛋白结合的形式存在,作用的持续时间可长达6~8h。地尔硫绝大多数在肝脏内代谢,代谢产物的排泄只有少量由尿中排泄,大部分则是通过胆道排泄,原形药物由肾排泄者占极少量,不足5%,因此肾功能对维拉帕米代谢和排泄的影响极小,通常不会因肾功能不良而造成药物的中毒或蓄积。其清楚半衰期为4h,肝功能不良者半衰期延长。
   维拉帕米和地尔硫心脏电生理学作用相似,具有钙离子拮抗剂的一般特点,主要响慢钙通道依赖的部位,如窦房结和房室结。因此,可以使窦性心律变慢,抑制窦房的自律性,者在窦房结功能有异常的患者应十分慎重,已有应用药物以后导致窦房结传导阻滞和窦性停搏的报告,应用维拉帕米和地尔硫。如果在预激综合征合并心房颤动的患者应用,则必须明确房室旁路前向传导的不应期较长或已经应用了延长旁路传导时间和不应期的药物,即使如此也应十分谨慎,在没有足够经验和把握的情况下最好不拥。
   维拉帕米和地尔硫则强于维拉帕米,两者的区别见表9-4。钙离子通道阻滞剂还有很多,如硝苯地平(Nifedipine)、尼地必平(Nisordipine)、尼群地平(Nitrendipine)、尼莫地平(Nimodipine)、尼卡必平(Nimodipine)等等,但由于抗心律失常作用不明显,这里不再简述。
   特别应该注意的是钙离子拮抗剂于其他药物相互作用,以及不同药物应用时的安全性,其中比较重要的是与地高辛的相互影响。维拉帕米可以使地高辛的清除率下降,而使血清地高辛浓度升高70%~100%,地高辛的半衰期延长和清除率下降30%。当维拉帕米和地尔硫与β受体阻滞剂合用时会产生较强的负性肌力作用,因此两类药物应该不合用或慎重合用,对静脉只要则不宜合用。当与具有α-受体阻滞作用的药物如奎尼丁、甲基多吧等合用时容易引起严重的低血压反应。
   应用维拉帕米和地尔硫 时应该特别注意其不良反应,除其可能导致窦房结合房室传导功能异常加重而出现窦性心动过缓、窦房阻滞、窦性停搏和房室传导阻滞以外,主要是其负性肌力作用和低血压反应。其他不良反应包括非特异性的胃肠反应、头痛、眩晕、面部潮红、便秘等。
   维拉帕米口服给药一般剂量为120mg/d,大剂量时可达480mg/d,口服维拉帕米的给药次数可为3~4次。口服缓释或控释的维拉帕米可更有效地维持治疗效果。静脉给药时5~10mg静脉注射(稀释),必要时可以重复,相间隔的时间15min。地尔硫 的口服量一般为40~360mg/d,分3~4次口服,但国人常用的每日剂量为90~120mg/d。也有缓解剂型。
  决奈达隆
   Dronedarone是胺碘酮的类似物,因不含碘,酯溶性差,对甲状腺副作用,促心律失常的作用减少。决奈达隆是一种新型的抗心律失常药物,是多通道阻滞剂,它的电生理特性与胺碘酮相似。但是,决奈达隆对QT间期影响很小,尚未发现有致心律失常作用。DAFNE试验显示,dronedarone 800mg/天在预防房颤复发方面安全有效。EURIDIS和ADONIS 研究也显示,dronedarone 在减少房性心律失常复发方面优于安慰剂。Dronedarone未见促心律失常作用和尖端扭转性室速的发生。
   决奈达隆不含碘,不会引起与碘相关的不良反应,因此可能在心衰患者的治疗中有一定价值。ANDROMEDA试验的目的就是为了证实,决奈达隆是否能降低心衰患者的住院率和死亡率。
   ANDROMEDA试验是一个多中心的、安慰剂对照的、随机双盲试验,入选了627例收缩性心衰或严重左心室功能不全的住院患者。其中310例患者服用决奈达隆(400mg bid),317例服用安慰剂。主要终点是全因死亡或因心衰住院的复合终点。该试验因为安全问题而提前结束。随访2个月时,决奈达隆组的25例患者(8.1%)死亡,安慰剂组的12个患者(3.8%)死亡(危害比2.13;95%CI为1.07~4.25;P=0.03)。决奈达隆组死亡率的增加主要与心衰加重有关。两组的主要终点无显著性差异。与安慰剂组相比,决奈达隆组患者的肌酐浓度显著增加。 
  ANDROMEDA试验的结论是,在严重心衰及左室收缩功能受损的患者中应用决奈达隆可使早期死亡率升高。早期死亡率升高的原因尚不清楚。该试验有另外三个发现:第一,决奈达隆增加的死亡主要是心衰导致的死亡。第二,在左室收缩功能受损最严重的患者中,应用决奈达隆的患者死亡风险最高。第三,应用决奈达隆导致因心衰的住院率轻度增高。这些发现说明,决奈达隆有可能直接或间接地导致心衰加重,尤其在收缩功能不全的患者中。另外,两组死亡例数只差13例,这个结果有可能出于偶然,或是由于试验过早中止而不能得出有效结论。
   该研究后续分析推测,可能是由于在心衰患者中决奈达隆使用后血清肌酐升高的不良反应更易出现,进而不适当地停用了ACEI或ARB,从而导致心衰加重造成决奈达隆组患者死亡率增高。
  伊布利特
   富马酸伊布利特对房性和室性心律失常均有一定疗效,主要用来转复新近发生的心房颤动和心房扑动(病程 ≤90d)。一次常用剂量为 0.5~1.0mg,必要时可增加至2.0mg。转复成功率34.9 %~79.4 % ,平均复律时间为32.5min。
   动物实验已证实,伊布利特可延长心室肌有效不应期、动作电位时程和 QT间期,故对室性心律失常有抑制作用 ,可抑制心室颤动和室性心动过速的发生,并降低室性心动过速和心室颤动的除颤阈值。Wood等对一组55例冠状动脉疾病患者的电生理研究发现 ,使用伊布利特后有44 %的患者不再诱发出单型性室性心动过速 ,且心室肌的有效不应期、QTc和心室单相动作电位时程均延长,呈剂量依赖性。
   Abi-Mansour等报道,富马酸伊布利特是急性心房颤动和心房扑动有效、安全的转复药,实验通过将262例(病程3h至90d)心房颤动或心房扑动的住院患者随机分为治疗组和对照组(两组人数为 5∶1),治疗组209例患者中73 例(34.9 %)在 1.5h内终止了心房颤动或心房扑动的发作,而对照组49例无一例终止发作;治疗组中2.3 %的患者出现持续性多形性或单形性室性心动过速,7.3 %的患者出现非持续性多形性或单形性室性心动过速,给予立即停药,及时采取处置后终止室性心动过速。Das等对101例新发心房颤动患者应用伊布利特转复后分析如下:左心房增大(≥5cm)患者的转复率为 30 % ,有二尖瓣疾病的转复率为 37.7 %;无二尖瓣疾病的转复率为82.5 %,无二尖瓣疾病且无心房增大的转复率为85 %,有冠状动脉粥样硬化性心脏病和无冠状动脉粥样硬化性心脏病的转复率为77 %∶46 %,因此伊布利特转复心房颤动对一部分人群更适合:冠状动脉粥样硬化性心脏病、无左心房增大、无二尖瓣疾病的患者。
   老年心房颤动或心房扑动: Gowda 等对32例老年患者(年龄为65~94岁)心房扑动或心房颤动患者应用伊布利特进行药物转复 ,转复成功率为 59 % ,转复时间为(33±45)min,1例患者发生尖端扭转性室性心动过速(Torsades de pointes,Tdp),1例患者发生非持续性室性心动过速,1 例患者发生心动过缓,Tdp 经直流电终止,证实伊布利特对老年新发生的心房颤动或心房扑动患者是安全和有效的。
   血流动力学不稳定的心房颤动或心房扑动:Delle Karth等对37例新发的心房扑动或心房颤动重症监护病房患者进行伊布利特转复,结果显示:伊布利特对血流动力学不稳的患者是安全有效的,同时提出严重左室功能下降的患者易发
   生室性心动过速不良反应,应禁止应用。
   预激综合症伴心房颤动:心房颤动对预激综合征患者可引起威胁生命的室性心律失常,Glatter 等评价了伊布利特对房室旁道患者传导系统的作用 ,得出结论:伊布利特可终止旁道介导的心房颤动,包括儿科患者,伊布利特延长房室结、希普系统、旁道的前传和逆传不应期。
  多非利特
   多非利特(dofetilide)是一个新型的Ⅲ类抗心律失常药物 ,主要用于心房颤动、心房扑动的治疗。
   目前已知心房颤动、心房扑动的发生机制为折返激动。多非利特通过延长动作电位时间和有效不应期,可使折返激动在传递过程中遇到心房肌细胞正处于绝对不应期 ,从而使折返激动终止。
   对口服或静脉应用多非利特的临床疗效已进行了较多的研究。这些研究选用的病人大都为持续性心房颤动、心房扑动病人。病人血流动力学稳定,低血压、不稳定型心绞痛、未控制的心力衰竭、近期急性心肌梗死、QT 间期延长者、电解质紊乱者等为排除对象。
   许多研究表明,多非利特使心房颤动、心房扑动病人转为窦性节律有较高的疗效。SAFIRE2D (symptomatic atrial fibrillation investigation and randomized evaluation of dofetilide, 症状性心房颤动和多非利特随机评估)研究观察到心房颤动病人口服多非利特 500μg,bid 后 ,3d 内 32% 病人转为窦性节律,而安慰剂组为1% 。
   EMERALD ( European and Australian multicenter evaluation research on atrial fibrillation dofetilide, 欧洲和澳洲多中心多非利特治疗心房颤动评估研究)使用同样剂量多非利特 ,3d 后29% 病人转为窦性节律,而对照组(索他洛尔80mg,bid)仅 6% 病人转为窦性节律(P<0.05)。DIAMOND (Danish investi- gation of rrhythmia and mortality on dofetilide 丹麦多非利特心律失常和死亡率研究) 观察到多非利特 250~1000μg·d -1使 22% 心房颤动病人转律,而安慰剂组为3%(P<0.001)。研究还表明多非利特可使心房颤动、心房扑动病人转律后继续维持窦性节律。1个研究观察148例心房颤动病人和 22 例心房扑动病人采用电复律或药物转律后服用多非利特(125~500μg,bid ),6个月后 70% 维持窦性节律 ,而安慰剂组为26%。 EMERALD 研究观察到多非利特组6个月后71%维持窦性节律,而索他洛尔组为 59%,安慰剂组为26%。12个月后3组维持窦性节律分别为66%,50%和 1%。DIAMOND 研究则观察到用药后12个月多非利特组75.1% 病人维持窦性节律,而安慰剂组为40.1% (P<0.001)。 
   多非利特静脉应用时使心房颤动、心房扑动病人转律的有效率与剂量呈正相关。研究表明多非利特4 μg·kg -1有效率为29.5%,而 8μg·kg -1有效率为39%。与另一Ⅲ类抗心律失常药物伊布利特(ibutilide)相似 ,多非利特静脉应用使心房扑动转为窦性节律的有效率显著高于心房颤动。1 项研究表明多非利特8μg·kg -1对于心房扑动的有效率为 50%~100%, 而对心房颤动的有效率为19% ~31.3%。
   多非利特的主要不良反应为尖端扭转型室性心动过速。静脉应用时发生率约为 3%,口服时发生率小于1%。大部分不良反应发生在用药后的 3d内。尖端扭转型室性心动过速的危险因素为QT间期延长、低血钾、低血镁、心动过缓。
   多非利特可口服、静脉应用。口服推荐剂量为500μg,bid 。静脉应用剂量为 4~8μg·kg -1。轻度肾功能不全病人或用药后 QTc 延长>15% 者剂量减半。严重肾功能不全或 QTc>440ms 者禁用。
  阿齐利特
   阿齐利特具有同时阻滞心肌和Ikr、Iks的作用。心肌组织的外向钾离子延迟整流是引起复极的主要离子流,该离子流主要包括Ikr和Iks。与其他Ⅲ类抗心律失常药物不同,阿齐利特对Iks也具有阻断作用,它通过非选择性阻断 发挥作用。阿齐利特能延长心肌复极,主要表现在APD和ERP的延长,另外还可见到RR,QT及QTc间期不同程度的延长,而PR间期、QRS波群未见明显变化。
   治疗室上性心律失常 在367例房扑或房颤已转复为窦性心律的患者中进行了一项随机对照试验,先给予阿齐利特3d(bid,po)负荷量后,再分别给予50, 100,125mg或安慰剂(qd)。结果显示,阿齐利特能有效预防房扑或房颤的发生。在125mg剂量组中,房扑或房颤平均复发时间显著长于安慰剂组(130d对17d,P=0.002)。
   在另一项随机对照试验中,对193例阵发性室上性心动过速患者进行了观察,先口服阿齐利特负荷量3d(bid),再分别给予35mg,75mg, 100mg,125mg或安慰剂(qd),维持至180d和270d后发现,阿齐利特与心律失常平均复发时间有显著的 剂量依赖性(P=0.02)。35mg和75mg组并不能显著地防止心律失常复发,而100mg和125mg组与安慰剂组相比,能显著延长心律失常复发时间(P=0.02)。另外,在此试验中,阿齐利特的不良反应发生率较低,整个试验中无患者死亡,仅1例患者100mg剂量组发生了Tdp。11例患者因其他不良反应而退出试验,其中常见的为头痛(12%)、呼吸系统感染(12%)、恶心(10%)、和疲乏(9%)。
   ASAP(Azimilide Supraventricular Arrhythmia Progamm)试验是观察阿齐利特治疗房扑、房颤及阵发性室上性心动过速的疗效和安全性的一项Ⅲ期大型临床试验。约1000例患者(约70%为器质性心脏病随机服用阿齐利特或安慰剂180d或270d(起始3d为负荷量期)。有900余例完成了ASAP试验,并进人服用阿齐利特 (qd)的长期开放的安全性跟踪研究。从试验的初步结果来看,Tdp的发生率和严重不良反应引起的脱落率都很低,提示阿齐利特确为一种安全性和有效性都较高的抗心律失常药物。
  心肌梗死后猝死的预防
   ALIVE(Azimilide Post-Infarct Survival Evaluation)试验是一项大规模多中心随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验,目的是评价阿齐利特对有碎死危险的心肌梗死后患者各种原因所致的总死亡率的影响,用心率变异性(HRV)识别出心 肌梗死后有猝死危险的患者。患者人选标准为近期内(5-21d)发生心肌梗死者和左室射血分数(LVEF)为0.15-0.35或心率变异指数<20U者。
   试验分为3组阿齐利特25及100mg·d-1治疗组和安慰剂对照组。试验时间为2年,其中药物治疗时间为1年,随访1年。试验共观察了3717例,其中属“高危”亚组的1264例患者在随机后和在开始服药前均接受Holter监察。结果显示,
   服用阿齐利特的患者,房颤和房扑的发生率明显少于服用安慰剂者(HR=0.43,P=0.04);此外,房颤和房扑的转复率亦较高。但由于临床试验开始时房颤患者数量,而使两者的差异未达到统计学的显著性。与安慰剂比较,服用阿齐利特的患者因不良反应而停药的情况相似(分别为6.6%和7.1%),而因心衰加重而停药者的数目却更少。服用阿齐利特者的其他并发症还有Tdp和中性粒细胞减少,有5例发生Tdp,服用安慰剂者中仅1例发生,中性粒细胞减少的发生率为0.9%,
   均发生于治疗开始后的25-48d,但未见有严重感染或死亡的发生。
   综上所述,阿齐利特是一种能同时阻断IKS和IKR的新型Ⅲ类抗心律失常药物,其主要作用为延长心肌APD和ERP从而延长心肌复极,且其作用呈剂量依赖性。
   初步研究表明,阿齐利特能有效防止房扑、房颤、室上性心动过速的复发,其能否减少近期心肌梗死碎死高危患者的总死亡率有待进一步研究。
   阿齐利特的不良反应较少见,最常见的是头痛,少见但危险性较大的是。有关阿齐利特的大型临床试验如ASAP及ALIVE等进一步支持了阿齐利特可用于治疗房颤和房扑。
  其他新型Ⅲ类抗心律失常药物
   BRL232872 是SmithKline Beecham开发的由钙拮抗剂维拉帕米(verapamil)衍生而来的活性化合物, 现处于Ⅱ期临床。该化合物不但可以阻滞IKr, 还可以阻滞钙通道,具有Ⅲ∕Ⅳ型作用。Bril等认为具有Ⅲ∕Ⅳ型复合活性的药物有利于克服Ⅲ型药物的致心律失常副作用, 同时也可克服Ⅳ型药物对心肌的抑制作用。Gjini等发现多非利特的RFD 可被钙拮抗剂地尔硫减弱, 而被钙激动剂BAY 28644加剧。Bril 等对BRL 232872 进行了深入的研究, 并与纯粹Ⅲ型药物如多非利特、E24031进行了比较, 研究结果表明,BRL 232872 不会象后者那样引起早后除极导致Tdp 发生。与阿齐利特比较, 其致心律失常副作用更弱。
   SmithKline Beecham 公司近来申请了大量BRL 232872 类似物的专利, 这些化合物的特征是: 当APD 延长到一定程度后,不再继续延长,因此该类化合物不会过份延长APD。化合物4、5、6 为该类化合物的典型例子。
   SB2237376 是由 SmithKline Beecham 公司开发的另一个维拉帕米衍生物, 它呈现Ⅲ∕Ⅳ型复合药理作用, 现正处于Ⅲ期临床。AWD 232111 是与BRL 232872 具有相似结构的化合物, 但其药理作用机制与BRL 232872 有显著不同。它对 IKr 和 IKs 均有阻滞作用, 但对钙通道却无阻滞活性。EGIS 27229 的作用机制也较为独特,它对钾通道、钙通道以及β2受体均有抑制活性, 但以Ⅲ型活性为主,该化合物正处于临床前研究。

    2014/11/11 16:54:12     访问数:928
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2015/2/15 11:30:08
王延堂:学术性强实用性高
2014/11/12 18:35:25
张永华:很好,学习了。
客服中心 4000680365  service@365yixue.com
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