联合治疗,降脂达标

   血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高是动脉粥样硬化性心脑血管疾病(CVD)的主要危险因素。积极降低血胆固醇水平显著降低CVD高危人群的病死病残率,因此力求降脂达标是防治CVD的核心策略。2011 年6 月欧洲心脏病学会和欧洲动脉硬化学会联合发布《欧洲血脂指南》,强调采用Score评分系统对CVD风险进行量化评估,根据患者CVD风险属于极高危、高危、中危或低危,实施不同强度的血脂干预。该指南不仅将极高危人群界定得更宽泛,而且LDL-C治疗靶目标值也设定得更严格。《中国成人血脂指南》和《美国NCEP ATPⅢ》也设定了更严格的LDL-C治疗靶目标:高危患者LDL-C控制在2.6mmol/L以下,极高危患者LDL-C水平控制在2.06mmol/L以下或下降幅度>40%。欧洲指南的LDL-C靶目标值:极高危患者LDL-C< 1.8mmol/L和/或LDL-C下降幅度≥50%。
   他汀类药物在动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)一/二级预防中作用关键,合理应用此类药物降低LDL-C水平显著降低ASCVD的发病率和死亡率。但中国第二次血脂治疗现状调研发现,高危、极高危患者的LDL-C达标率仅31%和22%。许多患者接受了较大剂量他汀治疗后血脂水平仍不达标,另一些患者则因种种原因不能耐受大剂量他汀治疗,成为提高血脂达标率的重要羁绊。原因包括①他汀类常规剂量仅能降低LDL-C 20%~35%,剂量加倍仅额外增加6%的降幅,且因增加不良事件风险而难于耐受;②他汀类药物的效果存在个体差异,基因特征决定个体间胆固醇合成与吸收的速度存在差异,他汀类药物主要适用于胆固醇高合成、低吸收的患者。因此,他汀类药物作为抗ASCVD主流药物的基础上,联合其他降脂药物成为提高达标率的重要策略。本文就他汀与依折麦布联合展开讨论。
一、新型降脂药——依折麦布(Ezetimibe)
   1.作用机制: 依折麦布是一种选择性胆固醇吸收抑制剂,主要阻断胆固醇的外源性吸收途径。口服后被迅速吸收且广泛结合成依折麦布-葡萄糖苷酸, 作用于小肠细胞的刷状缘, 通过抑制NPC1L1 转运蛋白活性, 选择性地抑制膳食和胆汁中的胆固醇跨小肠壁转运到肝脏中,使得肝脏胆固醇储存减少,导致肝脏LDL 受体合成增加,加速LDL代谢,使血浆LDL-C水平降低。
   2.作用特点:依折麦布在肠道发生葡萄糖醛酸化后,通过肠黏膜绒毛很快进入门静脉,经肝入胆汁,再到小肠,如此反复,使得肠黏膜绒毛上总保持有依折麦布的葡萄糖醛酸化物,发挥长时间抑制肠道吸收胆固醇的作用。依折麦布不通过CYP450酶系代谢,故与临床上多类药物无相互作用,特别是对他汀类药物的药代动力学无显著影响。依折麦布不影响肝脏胆固醇的合成,不影响胆酸的排泄,也不影响其他脂类和脂溶性维生素在小肠内的吸收。
二、 依折麦布的临床应用
   ⑴依折麦布可单独使用发挥调脂作用,可使LDL-C降低17%~23%,TC水平降15%以上, 而不良反应发生率与安慰剂相似。
   ⑵在他汀治疗基础上加用依折麦布, 可使LDL-C水平进一步降低18%~25.8%,从而显著提高血脂达标率,但其不良反应发生率与单独应用他汀时无显著差别。
   ⑶与贝特联合应用。近年研究,混合性血脂异常患者在保证降TG疗效的同时,联合应用依折麦布和非诺贝特还可以使LDL-C降低20%以上。二者联合应用同样具有良好的安全性与耐受性。
三、 依折麦布对血脂异常和高危患者终点事件的影响
   SEAS 试验(Simvastatin and Ezetimibe in aortic Stenosis, 主动脉狭窄患者辛伐
他汀联合依折麦布治疗的研究)和SANDS 试验(Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study,终止糖尿病动脉粥样硬化研究) 的亚组分析则显示,联合应用他汀与依折麦布可以降低受试者缺血性心血管事件的发生率或延缓颈动脉粥样硬化病变的发展,并且安全性和耐受性良好。
   SHARP 研究(Study of Heart and Renal Protection,心肾保护研究)是第一项应用依折麦布所进行的以慢性肾病患者为对象的临床终点事件研究结果表明,慢性肾脏疾病患者联合应用依折麦布与辛伐他汀可以显著降低主要动脉粥样硬化事件与主要血管事件危险性,对于改善此类患者的心血管病预后具有重要意义。
四、2011年选择性胆固醇吸收抑制剂应用中国专家共识
   《共识》建议将依折麦布用于以下患者:①高胆固醇血症患者经常规剂量他汀治疗后胆固醇水平仍不能达标者,可联合应用依折麦布;②不适合使用或不能耐受他汀治疗的高胆固醇血症患者,可应用依折麦布治疗;③严重高胆固醇血症患者可直接联合应用依折麦布与中小剂量他汀治疗;④纯合子家族性高胆固醇血症以及纯合子谷甾醇血症; ⑤以TG 升高为主要表现的混合型血脂异常患者, 与非诺贝特联用;⑥慢性肾脏疾病时,与中小剂量他汀联合改善心血管病预后;⑦单独应用依折麦布或与他汀联合用于冠心病的一级预防与二级预防。鉴于该药良好的安全性与耐受性,更适于老年患者应用。
五、《2013欧洲指南》对选择性胆固醇吸收抑制剂的推荐
   1.主要用于原发性高胆固醇血症的治疗。作为饮食控制以外辅助治疗,可单独或与他汀联合应用于治疗原发性(杂合子家族性或非家族性)高胆固醇血症。治疗纯合子家族性高胆固醇血症时可联合应用依折麦布与他汀。治疗纯合子谷甾醇血症(或植物甾醇血症)时可作为饮食控制以外的辅助治疗。
   2.高胆固醇血症患者经常规剂量他汀治疗后胆固醇水平仍不能达标者,可联合应用依折麦布。
   3.不适于或不能耐受他汀治疗的高胆固醇血症患者,可应用依折麦布治疗。
   4.中重度高胆固醇血症患者可起始联合应用依折麦布与常规剂量他汀治疗。
   5.与贝特类或烟酸类药物联合用于混合型血脂异常患者。
   6.与常规剂量他汀联合用于慢性肾脏疾病患者预防心血管事件。
   7.应用由他汀与依折麦布组成的单片复方制剂可简化治疗方案,提高患者长期治疗的依从性,对于有适应证的患者推荐首先选用。

    2014/10/23 19:01:31     访问数:727
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2014/10/24 9:27:39
张永华:很好,学习了。
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