华法林的临床应用

   华法林(Warfarin)在临床中应用已近百年,作为双香豆素类的口服抗凝血药,目前被广泛应用于多种疾病的抗凝治疗,如瓣膜病、瓣膜置换、非瓣膜病性房颤、电复律、冠心病、肺栓塞和深静脉血栓形成等。但华法林治疗范围窄,临床疗效和不良反应个体差异很大,剂量难掌握,即使很小的剂量也可能会导致出血,抗凝不足又会导致血栓的形成。华法林的剂量掌握问题极大限制了其在临床上的应用。虽近年来有了新型的口服抗凝药物如直接凝血酶抑制剂达比加群和直接Ⅹa因子抑制剂利伐沙班,为更便利的口服抗凝治疗带来了新的方案,但由于证据问题和价格问题尚未在临床上广泛推广,因此华法林在目前的抗凝治疗中仍占有重要地位,且随着分子生物学领域的快速发展,基因多态性的研究给华法林临床个体化用药带来新的希望。
   华法林抗凝有效同时安全的INR治疗窗比较窄。房颤抗栓治疗研究发现,INR小于2.0,脑卒中明显增加;如INR小于1.5,则华法令几乎无效。多数情况下华法林不与其他抗栓药物合用,抗凝强度维持目标INR于2.5(范围2.0-3.0)。如INR大于3.0,出血事件增加,大于5.0出血事件急剧增加。
   ACCP推荐非瓣膜病性房颤预防发生血栓栓塞,静脉血栓栓塞的预防和治疗,生物瓣换瓣,主动脉机械瓣换瓣,目标INR为2.5,范围2.0~3.0。对于二尖瓣部位的机械瓣,ACCP推荐维持INR 2.5~3.5,如合并房颤或者仍然发生血栓栓塞者,还要加用阿司匹林。
   目前国人华法林的初始剂量建议为3mg,目标INR依病情而定,一般为2.0~3.0;大于75岁的老年人和出血的高危患者,初始剂量应从2mg开始,每天一次口服,目标INR可以调低至1.6~2.5。对使用华法林的患者,应了解患者的年龄、身体状况、患病史、治疗和用药史、生活习惯,尤其是否有血液病和出血病史。华法林的应用应该严格掌握适应症,多数情况应停用阿司匹林。华法林应用得当虽然也很安全,但在医生没有掌握用法之前最好不要使用,尤其在不具备监测条件的地方不要用华法林抗凝。即使是固定小剂量不监测使用华法林,试验证明这种方法效果不好,也不是绝对安全。
  对于住院患者,第1和第2次服用华法林后没有必要查INR,第3次服药后开始每日测定INR,如果连续2日INR在治疗范围,改为每周2次,1周后如果INR稳定,即可过渡到每4周1次。开始每日测定INR的目的是及时调整剂量,尽快使INR达到治疗范围。
  对于门诊患者,用药前常规测定INR,第3天也必须测定INR,如果此时INR在1.5以下,应该增加0.5mg/d;如果INR在1.5以上,可以暂时不增加剂量,等待7天后INR测定的结果;如果INR与基础水平比较变化不大,可以增加1mg/d。如果起始剂量2mg过小,会增加达标需要的时间和增加测定INR的次数。根据INR值确定下次服用的华法令剂量,第1周至少查3次INR,1周后改为每周1次,直到第4周。INR达到目标值并稳定后(连续两次在治疗的目标范围),每4周查1次INR。
   如遇INR过高或过低,或由于某种原因改变了华法令的剂量,应根据INR值和剂量调整情况确定下次观察INR的时间。剂量调整应依据INR值,每次增减的量为0.5~1mg/d。每次调整剂量之前,应仔细寻找INR发生变化的原因,并且应该参考先前一段时间测定的INR数值。如果以往INR一直很稳定,偶尔出现INR增高的情况,只要INR不超过3.5~4.0,可以暂时不调整剂量,3~7天再查INR。INR测定也不宜过勤。
   生活中,许多因素如旅行、膳食、环境、身体状况、患其他疾病和同时使用其他药,都会使INR发生变化。如食物中VK的摄入和吸收的波动影响华法令的疗效。维生素K能够拮抗华法林的抗凝药效,从而降低抗凝作用。肝功能不全使VK依赖的凝血因子合成障碍,对华法令的反应增强。高代谢状态,如甲状腺功能亢进,增加凝血因子的代谢,增强华法令的疗效。某些药物可通过抑制VK依赖性凝血因子的合成、增加代谢清除和干扰其它止血途径影响华法令的药代动力学。当有影响用药反应的因素存在时,如感冒病人服用阿司匹林,因故停用药物或者服药不规则时,应额外多做几次INR,以便及时调整药物剂量,维持INR在治疗的目标范围以内。老年人患病和同时用药的情况较多,出血的风险也大,可适当增加监测的密度。 
   近年来,关于基因多态性与华法林个体化给药研究逐渐增多,目前对华法林个体剂量差异相关基因的研究大致从以下两类着手:一类是影响药物代谢动力学,编码药物代谢酶和负责转运的基因,如细胞色素氧化酶P450(CYP)、有机阴离子转运子等;一类是影响药物效应动力学,编码药物作用的靶点、血浆转运蛋白等的基因,如VKORCl、载脂蛋白E、谷氨酰羧化酶(GGCX)、微粒体环氧化物水解酶(mEH)等。其中cYP2C9、VKORCI等基因的多态性成为研究重点。尽管CYP2C9、VKORCI、临床和病人因素不能完全解释华法林剂量需求的个体差异,但很多研究显示通过CYP2C9、VKORCl基因型剂量方程的建立仍然可以提高华法林剂量的准确性,减少经验性用药所带来抗凝不足或过度抗凝的风险,提高个体抗凝治疗安全性。未来遗传药理学的临床应用要求药物剂量与遗传学、临床和病人因素结合起来,以更好地指导个体化用药,从而使临床用药更具针对性、高效性和安全性。当然,我们今天所处的时代是抗凝药物取得突破发展的时代,相信不久将来,我们即将迎来华法林后时代。无论如何华法林是个好药,但必须用好,否则可能成为致命的毒药。

    2014/10/23 16:54:04     访问数:1576
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2014/10/24 8:32:43
张永华:很好,学习了。
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