达比加群在房颤抗凝治疗方面的研究进展

   房颤是卒中复发的独立高危因素,非瓣膜性房颤患者每年缺血性卒中发生率约为5%1。抗凝治疗是预防卒中发生的有效途径,随着抗凝理念的深入人心和华法林使用率的不断提高,房颤患者缺血性卒中发生率已经大幅度降低2
1.  抗凝治疗的药物选择
   几十年来,房颤抗凝治疗的药物主要为华法林和阿司匹林。目前认为阿司匹林预防房颤卒中的作用有限,华法林是最有效的传统抗凝药物。但华法林的诸多局限严重限制了其临床使用,导致很多房颤患者未得到有效的抗凝治疗。
   近年来新型口服抗凝药(NOAC)的问世成为抗凝治疗的重大突破,包括Xa因子抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班)和直接凝血酶抑制剂达比加群。与华法林相比,达比加群的优势包括:可预测的药物动力学,无需常规INR监测,药物起效快,达比加群半衰期较短,较少与其他药物或者食物发生相互作用。
   目前欧美的房颤指南3,4,5均一致推荐,卒中风险中至高危的房颤患者均应接受华法林或NOAC治疗,卒中低危患者可接受阿司匹林治疗或不治疗。
2.  达比加群预防房颤患者卒中的疗效和安全性
   RE-LY研究6显示,达比加群150mg bid较华法林显著降低卒中及全身性栓塞风险达35%,达比加群110mg bid预防卒中及全身性栓塞的疗效与华法林相当,见图1。对次要有效性终点的分析还发现,达比加群 150 mg bid和110 mg bid不仅显著降低出血性卒中风险,达比加群 150 mg bid还可显著降低缺血性卒中风险达24%,见图2。


   抗凝治疗是把双刃剑,所以如何平衡抗凝药物的疗效和安全性就非常关键。RE-LY研究6显示,达比加群150 mg bid的大出血发生率与华法林相似(3.11% /年 vs 3.36%/年,p=0.31),达比加群110 mg bid的大出血发生率较华法林显著降低(2.71%/年 vs 3.36%/年,p=0.003)。而在颅内出血方面,达比加群150 mg bid较华法林降低60%的颅内出血风险(p<0.001),达比加群110 mg bid则达69%(p<0.001)。
   总之,两种剂量的达比加群的临床获益均优于华法林,临床应用时可根据患者情况选择使用。一般而言,150 mg bid适用于绝大部分患者;对于年龄大于75岁或肌酐清除率为30-50ml/min的患者可考虑使用110 mg bid, 具体患者的使用选择应基于卒中和出血风险权衡考虑。
   在使用达比加群过程中,一旦发现出血,应及时采取相关措施,包括停药、物理压迫、利尿、口服活性炭等,必要时可采取血液透析或给予非特异性的凝血因子以逆转抗凝活性7。需要注意的是,和华法林不同,通常不用INR监测达比加群的抗凝活性;凝血功能检测ATPP能较精准的提示达比加群服用期间的凝血活性,如果在给药8-12小时后ATPP是参考值的2.5倍,提示可能存在抗凝过度8
3.  达比加群围手术期用药
   尽管达比加群并不增加房颤患者围手术期的出血发生率9,当患者进行择期手术时,仍需要停用。具体停用时间应根据手术的大小、患者的肾功能情况以及出血风险而定。对于一般出血危险的手术来说,肌酐清除率正常的患者应在术前1-1.5天停药,肾功能轻度损害患者术前2-3天停药;出血风险较高的手术,肾功能正常的患者在术前2-4天停药,中度肾功能损害的患者在术前5天就应停用10。术后恢复抗凝药物同样需要在评估手术出血风险、术中出血、当前止血情况等因素后决定,低出血风险术后24小时就可以恢复应用,高出血风险术后应当2-3天恢复用药。对于在相对长一段时间内不能恢复用药时,就要考虑使用其他抗凝药物10
4.  达比加群的临床应用展望
   与华法林相比,达比加群显著增加了临床获益,是房颤抗凝治疗的新选择,但其费用比较昂贵。考虑到华法林需要长期抗凝监测,并且需要经常针对并发症进行治疗,这些费用远较华法林本身药物的费用更高11。已有药物经济学研究表明,达比加群较华法林更具成本效益12
   达比加群等NOAC克服了传统药物华法林的局限,预防房颤卒中的疗效不劣于或者优于华法林,同时较华法林降低了大出血尤其是颅内出血的风险,为房颤抗凝提供了新的治疗选择。但是,达比加群没有特效的解毒剂,在围手术期以及合并ACS患者中的应用尚缺乏经验,未来应在这些方面开展进一步的研究,使达比加群等NOAC更好的应用于房颤卒中预防。
参考文献
1 .Amerena J V, Walters T E, Mirzaee S, et al. Update on the management of atrial fibrillation[J]. The Medical Journal of Australia, 2013, 199(9): 592-597.
2. Lakshminarayan K, Solid CA, Collins AJ, et al. Atrial fibrillation and stroke in the general Medicare population: a 10-year perspective (1992 to 2002) [J]. Stroke,2006;37:1969–1974.
3. Camm AJ, et al. Eur Heart J. 2012; 33(21): 2719-2747
4. January C T, Calkins H, FAHA F, et al. 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation[J]. Circulation, 2014, 129: 000-000.
5. Furie KL, Goldstein LB, Albers GW, et al. Oral antithrombotic agents for the prevention of stroke in nonvalvular atrial fibrillation: a science advisory for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke, 2012.Epub 2012/08/04.
6. Connolly S J, Ezekowitz M D, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J]. New England Journal of Medicine, 2009, 361(12): 1139-1151.
7. 中华心血管病杂志编辑委员会血栓栓塞防治循证工作组. 达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议. 中华心血管病杂志. 2014; 42(3):
8.Weitz J I, Quinlan D J, Eikelboom J W. Periprocedural management and approach to bleeding in patients taking dabigatran[J]. Circulation, 2012, 126(20): 2428-2432.
9.Spyropoulos A C, Douketis J D. How I treat anticoagulated patients undergoing an elective procedure or surgery[J]. Blood, 2012, 120(15): 2954-2962.
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    2014/10/10 9:41:48     访问数:985
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2015/1/25 19:26:25
王延堂:学术性强实用性高
2014/11/19 22:35:39
赵慧娟:学习了
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