新型口服抗凝药与华法林相比在疗效和安全性上有更佳的平衡性

作者:江洪[1] 
单位:武汉大学人民医院[1]
   2009年以前,口服抗凝药只有华法林和其他维生素K拮抗剂。尽管这些药物在预防血栓栓塞方面非常有效,但是由于治疗窗较窄,因此使用时需要经常检测凝血指标并进行剂量调整,这可能增加潜在风险并导致使用不便。近几年,几种新型口服抗凝药(NOAC)已被研发上市,其与维生素K拮抗剂相比有很多潜在优势,比如可以快速起效和代谢,药物间相互作用较少,固定剂量给药,无需常规监测凝血指标等,从而简化治疗流程。而且,NOAC在预防房颤患者卒中和全身性栓塞(SSE)方面至少与华法林一样安全有效。其中,达比加群、利伐沙班以及阿哌沙班都已经通过FDA审批,依度沙班也已经完成了最后的临床评估试验阶段。尽管此前已经有针对房颤患者服用华法林和NOAC的相关研究的荟萃分析,但是Ruff等在《柳叶刀》杂志发表的是首次包含ENGAGE AF-TIMI 48研究数据的荟萃分析结果。这项分析旨在提高NOAC在一些关键亚组人群中获益评估的准确性、同时也提高对NOAC次要终点事件疗效的评估。以上评估结果可以让临床医生对NOAC作为降低房颤患者卒中风险的治疗选择有更综合的整体看法。
1 方法
   选取了四个大型NOAC与华法林疗效和安全性比较的III期随机临床试验:RE-LY(达比加群)、ROCKET-AF(利伐沙班)、ARISTOTLE(阿哌沙班)和ENGAGE AF-TIMI 48(依度沙班),对所有71683名患者进行了前瞻性的荟萃分析。主要终点包括卒中和SSE、缺血性卒中(IS)、出血性卒中(HS)、全因死亡率、心梗、大出血、颅内出血和胃肠道出血。分析计算了每个终点的相对危险度(RRs)和95%置信区间。通过亚组分析评估患者和试验特征的差异是否对终点造成了影响并使用随机-效应模型比较汇总的终点并且测试异质性。因为RE-LY和ENGAGE AF-TIMI 48中分别对两种剂量的NOAC和华法林的疗效和安全性进行了比较,为了区别低剂量和高剂量之间的差异,该分析将两种高剂量(达比加群150 mg和依度沙班60 mg)与利伐沙班(20 mg)、阿哌沙班(5 mg)单剂量进行了合并分析。如无特殊说明,下文中的结果显示的就是这种荟萃分析的数据。
2  结果
2.1  卒中或SSE:
   共有42411名患者接受NOAC治疗,29272名患者接受华法林治疗。与华法林相比,高剂量的NOAC显著降低了卒中和SSE事件达19%(RR 0.81,95%CI 0.73-0.91;p<0.0001),见图1。

2.2  次要疗效及安全性终点:
   NOAC降低卒中和SSE风险的降幅主要得益于HS的降低(0.49,0.38-0.64;p<0.0001),NOAC也明显降低了全因死亡率(0.90,0.85-0.95;p=0.0003)和颅内出血(0.48,0.39-0.59;p<0.0001),但是增加了胃肠道出血的风险(1.25,1.01-1.55;P=0.04)。对于IS和心梗的预防NOAC与华法林相当。见图2.
 


   高剂量的NOAC的大出血风险较华法林低14%,但是无统计学差异,见图3。

   卒中或SSE以及大出血事件均可能是致命的,我们无法接受某种治疗以牺牲出血事件换取血栓栓塞事件的减少,因此需要将抗凝治疗的风险和获益整合在一起进行分析,此时可采用临床净获益。如图1和图2所示,达比加群150 mg在不增加大出血的前提下,显著降低了卒中和SSE的风险,理论上达比加群的临床净获益应该优于华法林。但每个血栓栓塞和大出血事件的相对重要性并不是均等的,按照某种标准对它们的临床重要性加权计算后,可得到某种治疗加权后的临床净获益。在RE-LY研究中,采用加权法将缺血性和出血事件整合成“IS等同事件”进行精确评价,结果显示,与华法林相比,达比加群150 mg bid可减少1.08个“IS等同事件”/100患者年,p=0.01,提示达比加群150 mg bid的临床净获益优于华法林,见图4。

2.3 卒中或SSE事件的亚组分析以及大出血的亚组分析
   分析还发现在重要的亚组中卒中和SSE事件并无交互作用,但是与华法林中位治疗窗内时间达到66%或者更高时相比,当华法林中位治疗窗内时间低于66%时,服用NOAC的患者相关大出血的风险降低程度更大。(交互p值0.022)。
   另外,低剂量的NOAC比华法林相比,卒中或者SSE事件相当,(1.03,0.84-1.27;p=0.74),出血风险更低(0.65,0.43-1.00;p=0.05),但是IS增高(1.28,1.02-1.60;p=0.045)。
3 讨论
   该荟萃分析显示,NOAC较华法林显著降低卒中和SSE的发生率,这种获益主要归因于HS的显著降低,可高达50%。在IS方面,仅达比加群150mg较华法林进一步降低IS的风险,其他NOAC并不比华法林更有优势;因为华法林预防IS的疗效非常显著,较安慰剂降低IS的风险达2/3。整体而言,NOAC在安全性方面令人满意,尽管轻微增加了胃肠道出血的发生率。因此,NOAC与华法林相比在疗效和安全性方面显示出了更佳的平衡性。众所周知,房颤患者处于缺血性事件和出血性事件的双重高风险中,而NOAC在疗效和安全性上的平衡使得它们适合更宽范围的房颤患者使用,有望从总体上提高房颤患者抗凝治疗率低下的现状,从而改善房颤患者的治疗预后。

    2014/10/10 9:16:16     访问数:1106
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