从TTR看NOAC与华法林的疗效比较

   抗凝治疗是房颤卒中预防的有效方法,在2010年以前抗凝治疗主要使用华法林。华法林预防房颤卒中的疗效已经确认,较安慰剂可降低卒中风险达64%,较抗血小板治疗可降低卒中风险达37%;在安全性方面,尽管增加了出血的风险,但颅内出血事件的绝对增加远远少于卒中事件的绝对减少1。但由于华法林的治疗窗较窄,抗凝治疗的疗效和安全性依赖于其抗凝达标的程度。
1.  TTR是评价华法林抗凝质量控制的重要标准
   抗凝治疗是把双刃剑,效应太强易导致出血,效应不够则无法有效预防卒中。目前常用INR来监测华法林的抗凝强度,目标是使INR维持在2.0-3.0。由于华法林的疗效不可预测,轻微的剂量调整即可能引起治疗反应的波动,并且华法林的药代和药效动力学易受其他药物和食物的影响,导致患者的INR很难维持在目标范围内。因此,临床试验中评价华法林抗凝质量控制时,选用合适的指标非常重要。
   目前的研究多采用治疗窗内时间(TTR),即口服华法林期间达到目标INR的百分比,来分析评价口服抗凝剂的疗效差异。计算个体TTR的方法主要有2种:最常用的为达标随访百分比(Percent of Visits in Range),即在总随访次数中,达到目标INR的次数所占百分比;而达标天数百分比(Percent of Days in Range)则更为复杂,需结合患者几次INR值的变化来推算其在抗凝治疗期间可能的达标INR天数所占百分比。在横断面研究中,常用既定时间随访达标百分比(Percent of Visits in Range on Given Date)作为观察抗凝治疗群体的指标,即在某一既定检查日期之前,所有接受抗凝治疗的患者中,INR达标人数所占百分比。临床研究中,可采用个体TTR(iTTR)或者中心TTR(cTTR)评价华法林抗凝治疗的质量控制。iTTR计算每个患者处于目标INR的天数百分比,而cTTR则对该中心所有患者TTR进行平均后得到某个研究中心的TTR2。
   2008年发表的一篇系统性综述3指出,TTR与大出血发生率(r=-0.59,p=0.002)和血栓栓塞事件发生率(r=-0.88,p=0.03)负相关,即TTR越高,上述事件发生率越低,见图1。那么当TTR达到多少时,华法林治疗具有显著获益呢?ACTIVE W系列研究很好地回答了这一问题。ACTIVE W研究4明确显示,阿司匹林+氯吡格雷双联治疗预防房颤心血管事件的疗效劣于华法林,研究中接受华法林治疗患者的平均TTR是63.4%。2008年发表在Circulation上的后续分析5试图阐明TTR与华法林抗凝治疗获益的关系,结果发现,华法林较双联抗血小板治疗的净获益与TTR呈非线性正相关,随着TTR升高,华法林的获益越来越大,对于各个研究中心和国家来说,口服抗凝治疗的TTR最低阈值为58%,如果低于这个值,华法林抗凝治疗相对抗血小板治疗几乎无法获益(见图2)。 2012年发表的对该研究的巢式病例对照分析6同样发现,卒中和出血患者的TTR更低。
 


   总之,TTR是评价华法林抗凝质量控制的重要标准,TTR越低,华法林的疗效越差,只有在TTR至少不低于58%时,华法林预防房颤卒中的疗效才优于双联抗血小板治疗。
2.  从TTR解析NOAC的关键临床试验结果
   因为华法林抗凝治疗的获益得到了公认,所有新型口服抗凝药的临床研究7,8,9,10(见图3.)才以华法林作为对照,以评价预防房颤卒中的疗效和安全性,这些研究一致得出了不劣于甚至优于华法林的预期结果。如前所述,TTR是评价华法林抗凝质量控制的重要标准,接下来我们以达比加群和利伐沙班为新型口服抗凝药的代表,来了解RE-LY7,8和ROCKET-AF9研究中的TTR情况以及基于此得出的研究结果。

   RE-LY研究7,8在全球44国家、951个中心纳入了1183例伴有至少一项危险因素的非瓣膜性房颤患者,随机分组接受两种剂量的达比加群或华法林治疗,主要目的是评价达比加群预防房颤卒中的疗效不劣于华法林。研究期间接受华法林治疗患者的平均TTR为64%,提示整体的华法林抗凝控制良好。结果显示,与华法林相比,达比加群150 mg bid可显著降低卒中或全身性栓塞的风险达35%(RR=0.65,95% CI 0.53-0.82;优效性检验p<0.001);达比加群110mg bid 预防卒中或全身性栓塞的疗效不劣于华法林,非劣效性检验p<0.001,见图4。在安全性终点方面,达比加群110 mg bid 较华法林降低了大出血风险达20%(RR=0.80,95% CI 0.69-0.93,p=0.003),达比加群150 mg bid不劣于华法林。此外,两种剂量的达比加群可显著降低颅内出血的风险59%和70%;更令人兴奋的是,与华法林相比,达比加群150mg还可降低缺血性卒中(24%)和血管性死亡(15%)的风险,提示接受达比加群治疗的患者,临床获益显著优于华法林。值得注意的是,这些结果都是在华法林的TTR控制在64%的情况下获得的,令人信服。

   而ROCKET-AF研究9在14264例非瓣膜性房颤患者中评价了利伐沙班和华法林的疗效和安全性。结果显示,利伐沙班预防卒中和全身性栓塞的疗效不劣于华法林(HR=0.88, 95% CI 0.74-1.03;非劣效性检验p<0.01,优效性检验p=0.12),在大出血和有临床意义的非大出血方面,两者无差异,但利伐沙班可显著降低颅内出血和致命性出血的发生率。与其他研究相比,ROCKET-AF研究中接受华法林治疗患者的TTR较低,仅为55%。此后,对ROCKET-AF研究中华法林使用的问题质疑不断,其中FDA指出,由于该研究中的TTR偏低,可能会使总体结果倾向于对利伐沙班有利。
   截止目前,华法林仍然是房颤抗凝治疗的基石,应规范华法林的使用,尽可能使TTR达到至少58%的水平,才能使患者获益。新型口服抗凝药起效更快,无需频繁监测,显示出了不劣于甚至优于华法林的疗效和安全性,在房颤卒中预防领域,未来有望取代华法林。由于上市时间短,临床医生在选用新型口服抗凝药时往往无章可循,对关键临床试验中华法林使用患者的TTR分析,可能有助于全面准确认识新型口服抗凝药之间的差异,促进临床医生规范科学地使用新型口服抗凝药。
References
1. Hart RG, et al. Ann Intern Med. 2007;146: 857-867.
2. Cancino RS, et al. Thromb Res. 2014; 133(4): 652-656.
3. Wan Y, et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2008; 1: 84-91.
4. Lancet. 2006; 367: 1903-1912.
5. Connolly SJ, et al. Circulation. 2008; 118: 2029-20379.
6. Nieuwlaat R, et al. Thromb Res. 2012; 129(6): 715-71.
7. Connolly SJ, et al . N Engl J Med. 2009;361:1139-51.
8. Connolly SJ, et al . N Engl J Med. 2010;363:1875-6.
9. Patel M, et al. N Engl J Med. 2011;365(10):883-91.
10. Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365(11):981-92.


    2014/10/10 8:44:58     访问数:6712
    转载请注明:内容转载自365医学网

大家都在说       发表留言

2016/8/31 22:02:46
何艺:学习了
客服中心 4000680365  service@365yixue.com
编辑部   editor@365yixue.com

365医学网 版权所有 © 365heart All Rights Reserved.

京ICP备12009013号-1
京卫网审[2013]第0056号
京公网安备110106006462号
京ICP证041347号
互联网药品信息服务资格证书(京)-经营性-2018-0016  
搜专家
搜医院
搜会议
搜资源
 
先点击
再选择添加到主屏