比伐卢定对冠状动脉介入治疗的急性冠脉综合症患者凝血和血小板功能的影响

作者:赵季红[1] 孙海英[1] 刘新林[2] 姜铁民[1] 
单位:武警后勤学院附属医院[1]
武警医学院附属医院[2]
目的
   探讨注射用比伐卢定联合替格瑞洛对经皮冠状动脉介入术(PCI)治疗患者凝血和血小板功能的影响。
方法
   随机选取50例行冠脉PCI术治疗的急性冠脉综合症(ACS)患者,分为A组(注射用比伐卢定+替格瑞洛)、B组(普通肝素+替格瑞洛)。分别于PCI术前、用药后5min、停药后30min和停药后2h用Sonoclot法检测激活凝血时间(ACT)和血小板功能(PF)。
结果
   (1)与普通肝素联合替格瑞洛组(B组)相比,注射用比伐卢定联合替格瑞洛组(A组)患者在用药后5min和停药后30min的ACT值明显延长[用药5min: (345.60±8.61)s vs.(320±7.75)s, P=0.03;停药后30min: (370.50±7.46)s vs.(357.90±6.79)s, P=0.04];PCI术前及停药后2h两组的ACT值差异无统计学意义(P>0.05),且在停药后2h,A组的ACT值低于B组。(2)注射用比伐卢定联合替格瑞洛组(A组)与普通肝素组(B组)相比,患者血小板功能在各时间点差异均无统计学意义(P>0.05)。(3)注射用比伐卢定组(A组)与普通肝素组(B组)两组间均无心血管事件发生,注射用比伐卢定组的出血事件少于普通肝素组,但两组间差异无统计学意义(P >0.05)。
结论
   与普通肝素相比,注射用比伐卢定联合替格瑞洛用于行PCI术的ACS患者,其抗血小板、抗凝作用起效更快、效果更强,更安全。
   经皮冠状动脉介入手术(percutaneous coronary intervention ,PCI)已经成为冠脉血管再通最有效的治疗方法,其安全性和有效性也越来越受到人们重视。充分的抗血栓治疗对降低PCI术后主要不良心血管事件的发生具有至关重要的作用[1],研究表明,三联抗血栓药物可显著降低PCI术中及术后缺血性事件的发生,然而,由于普通肝素本身具有抗凝局限性,因此临床上常联合应用阿司匹林、ADP受体拮抗剂和血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa抑制剂来提高肝素的抗血栓作用,与此同时,也增加了出血性事件的发生率。大量研究发现,PCI术后的出血性事件与患者短期和长期的发病率和病死率增加密切相关[2,3]。比伐卢定为凝血酶直接抑制剂,研究表明,与普通肝素相比,比伐卢定可有效降低PCI术后出血性和缺血性事件的发生。目前对比伐卢定的研究主要集中在比伐卢定单用或联合应用GPⅡb/Ⅲa抑制剂的临床预后,而对于比伐卢定联合新型抗血小板药物治疗的临床安全性及有效性的研究则目前尚无报道。本研究主要目的是通过临床试验评价比伐卢定与新型抗血小板药物联用对急性冠脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)患者行PCI治疗后的凝血和血小板功能的影响。
1  对象与方法
1.1  研究对象
   选取2014年1月至7月在武警后勤学院附属医院心脏医院就诊的ACS患者50例,其中男性32例,年龄在(40-80)岁之间,均行冠脉造影术和支架植入术。排除标准:(1)所有患者长期或术前5天内服用过氯吡格雷;(2)PCI术前4h静脉注射过普通肝素或12h内使用过低分子肝素;(3)入院4周内接受GPⅡb/Ⅲa抑制剂者;(4)近期发生过心源性休克者,可疑主动脉夹层、心包炎或亚急性感染性心内膜炎者;(5)血液系统疾病,有出血倾向或有潜在出血危险者;(6)肝、肾功能异常者。将符合入选及排除标准的患者随机分为3组:A组:比伐卢定+替格瑞洛组;B组:替格瑞洛+普通肝素组。所有患者均签署知情同意书。
1.2  仪器与研究药物
   注射用比伐卢定(深圳信立泰药业股份有限公司);替格瑞洛片(AstraZeneca AB,瑞典);普通肝素(天津市生物化学制药)。Sonoclot凝血与血小板功能分析仪及含有干粉的检测杯(NON)(Sienco公司,美国)
1.3  方法
1.3.1  给药方法和标本采集
   1)PCI手术操作过程按照ACC/AHA颁布的PCI操作指南完成。本试验方案规定,1)两组患者术前服用至少3天阿司匹林 100mg/d,未满3天者于术前给予阿司匹林300mg;2)两组患者PCI术前给予替格瑞洛180mg。
   2)注射用比伐卢定给药方式:PCI术前静脉注射比伐卢定0.75 mg/kg作为负荷剂量,随后给予静脉注射1.75 mg·kg-1·h-1,直至手术结束;普通肝素给予方式:PCI术前静脉推注肝素100U/kg,如有需要追加肝素1000u/h。分别于PCI术前、用药后5min、停药后30 min及2h抽取静脉血,置于3.2%柠檬酸钠真空抗凝管中,用于Sonoclot法检测激活凝血时间(activated clotting time,ACT)和血小板功能(platelet function,PF)。观察术后24h内患者出血事件(皮下瘀斑、穿刺部位血肿)及心血管事件(如胸闷、胸痛发作,再发心肌梗死)的发生。
1.3.2  Sonoclot凝血分析法
   根据Sonoclot凝血分析仪使用说明进行操作[4],主要过程为:将蒸馏水加入含有干粉(即NON通路)的检测杯内,37℃预热30s;每1mL 全血中加入40µL CaCl2溶液(0.25mol/L),使抗凝血液再钙化;分别取360µL再钙化的全血加入检测杯内。计算机记录塑料探针遇到的阻力,标记为凝血信号值与时间曲线图即为Sonoclot凝血标记曲线。Sonoclot检测值临床意义[5,6]:(1)ACT:血液标本保持液态的时间,记录从探针插入检测杯到纤维蛋白开始形成。(2)PF:血液标本结束液态阶段(纤维蛋白多聚体形成)后凝血收缩的强度及速度计算出的相对值。
1.4  统计方法
   应用Graphpad 5.0软件进行统计学分析,计量资料首选进行正态性检验,符合正态分布的计量资料以均数±标准误( )表示,两组间比较采用非配对t检验;不符合正态分布的计量资料以M ( P25, P75)表示,两组间比较采用Mann-Whitney检验。计数资料以百分比表示,两组间比较采用χ2检验,P <0.05为差异有统计学意义。
2  结果
2.1  病人基本临床资料
   注射用比伐卢定联合替格瑞洛组(A组)与普通肝素联合替格瑞洛组(B组)相比较,患者的性别、年龄、肝肾功能、APTT、PT、TT等,差异均无统计学意义(P >0.05),如表1。
                表1 一般临床资料

A组

B组

P

男性(%)

32(64%)

17(68%)

15(60%)

0.56

年龄 (岁)

60.28± 1.95

59.16± 2.78

61.29± 2.77

0.59

血红蛋白(g/L)

134.7± 2.77

135.5± 3.06

133.9± 4.56

0.77

血小板(×109/L)

219.2± 10.27

220.8± 16.68

217.8± 12.85

0.85

血糖(mmol/L)

5.9(4.93, 7.15)

6.8(5.90, 8.60)

5(4.65, 6.60)

0.005

尿素氮(mmol/L)

5.15± 0.23

4.78± 0.32

5.48± 0.32

0.13

肌酐(µmol/L)

66.90± 2.31

68.00± 2.70

65.90± 3.70

0.66

总胆固醇(mmol/L)

4.37±0.14

4.55±0.23

4.20±0.16

0.43

甘油三脂(mmol/L)

1.36(0.91,2.10)

1.14(0.86,1.68)

1.51(1.09,2.22)

0.18

高血压(例,%)

24(48%)

13(52%)

11(44%)

0.57

APTT

33.84±0.85

33.35±1.24

34.31±1.18

0.58

PT

12.79±0.11

12.65±0.18

12.91±0.14

0.25

TT

16.38±0.16

16.33±0.28

16.42±0.17

0.77

      表1:(1)A组:注射用比伐卢定+替格瑞洛;B组:普通肝素+替格瑞洛 
        (2)APTT:活化部分凝血酶时间;PT:凝血酶原时间;TT:凝血酶时间
2.2  Sonoclot法检测ACT值变化
   与普通肝素联合替格瑞洛组相(B组)比较,注射用比伐卢定联合替格瑞洛组(A组)患者用药后5min和停药后30min的ACT值明显升高[用药后5min: (345.60±8.61)s vs. (320±7.75)s, P <0.05; 停药后30min: (370.50±7.46)s vs. (357.90±6.79)s, P <0.05];PCI术前及停药后2h的ACT值与对照组相比差异无统计学意义(P >0.05);停药后2h的ACT值小于对照组,但差异无统计学意义。(见图2)

          图1 Sonoclot法检测两组患者在不同时间点中ACT值的变化
      A组:注射用比伐卢定+替格瑞洛组;B组:替格瑞洛+普通肝素组;*P<0.05
2.3  注射用比伐卢定对血小板能功能的影响
   与肝素联合替格瑞洛组(B组)相比较,注射用比伐卢定联合替格瑞洛组(A组)患者在各检测时间点的PF值较低,但两组间差异无统计学意义(P >0.05)。(见表2) 
           表2 各组患者不同时间点血小板功能的比较

组别

PCI术前

用药后 5min

停药后 30min

停药后 2h

A组

2.71±0.20

2.44±0.23

2.06±0.12

2.58±0.12

B组

2.72±0.19

2.55±0.14

2.27±0.15

2.42±0.15

P值

0.98

0.70

0.26

0.43

      A组:注射用比伐卢定+替格瑞洛组;B组:替格瑞洛+普通肝素组
2.4  各组患者24h内临床事件及出血事件
   各试验组在术后24h内均无心血管事件发生,注射用比伐卢定联合替格瑞洛组(A组)与普通肝素组(B组)发生的皮下渗血事件为(0 vs.1, P=0.07),穿刺部位血肿事件为(1 vs.3, P=0.30),组间差异均无统计学意义。
3  讨论
   本研究结果显示,PCI手术过程中,比伐卢定联合替格瑞洛组患者在用药后5min和停药后30min 的ACT值显著长于对照组,停药后2h 的ACT值低于普通肝素组,这表明与普通肝素相比,比伐卢定起效较快、半衰期较短,此外,联合应用替格瑞洛可增加ACT值,延长ACT升高的时间,但不增加出血风险。因此,比伐卢定联合替格瑞洛可能更有效的增加抗血小板、抗凝效果,降低ACS的缺血事件及出血事件的发生,从而改善疾病的远期预后。
   PCI已经成为治疗ACS的重要措施,然而,PCI术中与术后缺血性和出血性事件的发生严重影响疾病的远期预后[2,3],因此,充分的抗血小板、抗凝药物治疗是疾病治疗的关键。普通肝素为传统的抗凝药物,主要通过与抗凝血酶Ⅲ结合,间接抑制凝血酶和凝血因子Xa,从而产生抗凝效果。然而,普通肝素存在自身的抗凝缺陷,如对纤维蛋白结合的凝血酶和已结合血小板的凝血因子Xa无抑制作用等,虽然这些缺陷可通过增加药物剂量或联合应用血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa抑制剂来减少急性缺血事件的发生,但与此同时也增加了出血事件发生的风险。注射用比伐卢定为直接凝血酶抑制剂,其作用的发挥不依赖于其他辅助因子,也不影响其他凝血因子,这种抑制作用是可逆的,此外,注射用比伐卢定可抑制血小板的活化,从而降低缺血性事件的发生。研究表明,与普通肝素相比,单用注射用比伐卢定可显著降低行PCI术患者的出血风险,但远期病死率并无明显优势[7,8]。本研究中注射用比伐卢定组较普通肝素组在用药后5min和停药后30min检测的ACT值均明显延长,且停药后2h的ACT值减低,24小时内出血性事件相对较低等均与早期研究结果相一致。
   阿司匹林联合氯吡格雷已经成为经典的抗血小板治疗,然而,氯吡格雷反应性存在个体差异,血小板对氯吡格雷的低反应性增加了PCI术后疾病的复发率及病死率[9,10]。替格瑞洛为不需要代谢活化而快速抑制P2Y12受体的新型抗血小板药物,可更强效的抑制血小板功能,此外,替格瑞洛对血小板的抑制作用具有可逆性,停药后,循环中的血小板可恢复功能。研究表明,替格瑞洛的血小板抑制率明显高于氯吡格雷[11],而在用药后2h,其对血小板的抑制作用与氯吡格雷600mg符合剂量相当。基础研究显示,与氯吡格雷相比,长期服用替格瑞洛可降低心肌梗死面积[12]。本研究采用注射用比伐卢定联合替格瑞洛用于ACS患者行PCI术的抗凝、抗血小板药物治疗,比伐卢定组的ACT值增加,且持续时间延长,此外,两组停药后2h的ACT值,以及出血事件差异均无统计学意义,以上均说明应用替格瑞洛可增强比伐卢定的抗凝效果,但也可能降低比伐卢定在减少出血事件风险中的优势。
   比伐卢定和替格瑞洛均为新型的抗凝及抗血小板药物,具有起效迅速、可逆性抑制凝血酶和血小板的特点,两者联合应用可快速达到抗血栓形成作用,比伐卢定半衰期短,降低了出血事件的发生率,提高临床治疗的安全性和有效性,从而改善疾病治疗的远期预后。Sonoclot凝血分析是一种床旁检测方法,可在短时间内检测出患者的凝血及血小板功能,指导临床药物治疗。因此,本研究表明,比伐卢定联合替格瑞洛药物治疗可有效降低ACS患者PCI术的血栓和出血性事件的发生。但因本研究样本量例数较少,其结果尚需在更大样本中进一步得到证实。
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    2014/10/9 10:38:40     访问数:995
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